El sistema Inmunológico puede reconocer antígenos extraños y elaborar una potente respuesta que permite la eliminación del antígeno
Tipos de respuesta inmunitaria
Dos estrategias diferentes han sido utilizadas en el curso de la evolución de los seres vivos para asegurar una situación de inmunidad:
1.- La respuesta inespecífica
2.- La respuesta específica
1.- Respuesta inespecífica
La respuesta inespecífica, común al conjunto de los organismos pluricelulares, animales y vegetales, corresponde a la inmunidad innata inmunidad natural, cuya puesta en acción es inmediata. Este tipo de respuesta es funcional desde el momento mismo del nacimiento.
La inmunidad innata es un mecanismo de defensa filogéticamente diseñado para reconocer, lisar (complemento), fagocitar (granulocitos) y opsonizar (anticuerpos + complemento) microbios patógenos y enviar señales de su presencia al organismo.
La inmunidad innata no requiere exposición previa al agente patógeno ni se ve modificada por un ataque anterior del mismo.
La inmunidad innata se expresa en minutos u horas, siendo por lo tanto la primera respuesta del organismo contra los patógenos microbianos.
Células de la respuesta innata
Las células que juegan un papel importante en la respuesta inespecífica son los fagocitos. Estas células poseen un mecanismo innato de defensa denominado fagocitosis, que les permite ingerir por endocitosis partículas sólidas de 0,1 μm. Las células implicadas en ente proceso son los macrófagos tisulares, los monocitos y los granulocitos de la sangre.
La fagocitosis es un proceso que se ve favorecido por la opsonización. Cuando una bacteria es recubierta por inmunoglobulinas o por algún componente del complemento como C3b, queda opsonizada. Este hecho potencia sobremanera la ingestión de la bacteria por los fagocitos.
Los fagocitos poseen en su superficie receptores para moléculas que pueden ser introducidas al interior después de haberse unido al receptor de la célula. Las células fagocíticas pueden introducir en su interior partículas diluidas en un medio líquido por un procedimiento que se denomina pinocitosis.
Si las partículas fagocitadas proviene del exterior de la célula hablamos de heterofagia. Cuando el material proviene de las propias células del organismo hablamos de autofagia.
Células epiteliales
Las células epiteliales situadas en la mucosa pulmonar, intestinal y genitourinario– producen defensinas. Estas moléculas son quimiotácticas para linfocitos, monocitos y células dendríticas que protegen las mucosas.
Linfocitos T intraepiteliales se encuentran en el intestino delgado y el pulmón. Estas células cuando reconocen antígenos microbianos conservados se activan y secretan citocinas que estimulan a los fagocitos potenciando la fagocitosis.
Linfocitos T citotóxicos naturales
Estas células poseen receptores para elementos conservados de los microorganismos, como son los glicolípidos bacterianos. Cuando los linfocitos T citotóxicos naturales se activan, secretan IFN- que activa a los macrófagos. Las células NK, además, destruyen las células infectadas por virus. El reconocimiento de las células infectadas por los linfocitos NK se encuentra regulado por una combinación de receptores activadores e inhibidores.
Papel del complemento en la respuesta innata
Las proteínas que constituyen el sistema del complemento (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9) circulan por la sangre en forma inactiva. Las señales producidas por la respuesta inmunitaria pueden activar algunos de los componentes del complemento con capacidad para
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dañar, de manera irreversible, las membranas de los microorganismos y finalmente eliminarlos.
El complemento se activa por tres vías diferentes:
- La vía clásica (se activa por IgG1, IgG2, Ig3 e IgM)
- La vía alterna
- La vía de las lectinas (se activa por una lectina específica de manosa)
El complemento tiene cuatro funciones esenciales:
1.- Defensa contra la infección, produciendo la lisis de células, bacterias y virus
2.- Eliminación de inmunocomplejos de la circulación depositándolos en el bazo o en el hígado. Donde se degradan.
3.- Opsonización, proceso que favorece la fagocitosis de los antígenos.
4.- Regulación fisiológica de la respuesta inmune, mediante la unión de los diferentes componentes del complemento a una serie de receptores distribuidos por numerosa células, lo que propicia el disparo del proceso inflamatorio y la secreción de moléculas inmunoreguladoras
Cuando la respuesta innata no es capaz de neutralizar a los microorganismos se produce un reacción inflamatoria que desencadena la respuesta adaptativa.
2.- Respuesta específica.
La segunda estrategia de defensa apareció en los vertebrados hace 500 millones de años y corresponde a la inmunidad adaptativa o inmunidad específica. La aparición de los linfocitos está unida al desarrollo del timo.
Esta respuesta, utiliza células de origen hematopoyético, los linfocitos T y B, sirviéndose de los receptores de membrana que poseen estas células para el antígeno, que son un conjunto de moléculas extremadamente diversificadas en el seno del mismo organismo y susceptibles de interactuar, gracias a su diversidad estructural, con un número casi ilimitado de moléculas de antígeno.
El ser humano posee una información genética limitada para responder frente a la diversidad de antígenos microbianos.
Este problema se soluciona realizando una serie de recombinaciones aleatorias de genes que producirán los inmunoreceptores específicos frente a cada uno de los antígenos discretos de los microorganismos.
Así pues, los receptores para el antígeno son producidos como consecuencia del reagrupamiento de ciertos genes en el curso de la diferenciación de los linfocitos, de modo que cada linfocito expresa un tipo molecular de receptores diferente de los de otros linfocitos.
La respuesta adaptativa es capaz de reconocer y eliminar antígenos específicos. Una respuesta adaptativa eficaz necesita linfocitos y células presentadoras de antígeno. Este tipo de respuesta se fundamenta en el reconocimiento específico del antígenos por parte de los linfocitos T. Esta propiedad implica capacidad de reconocer una enorme diversidad de estructuras antigénicas diferentes. La activación subsiguiente al reconocimiento implica la generación de células efectores citotóxicas y de memoria. En un segundo encuentro con el antígeno las células memoria lanzarán una potente respuesta de manera rápida. Esta propiedad se denomina memoria inmunitaria. Este tipo de respuesta es capaz de discriminar entre lo propio y lo extraño.
Las células presentadoras de antígeno, que son fagocíticas, capturan el antígeno, lo procesan y lo presentan a las células T. Los linfocitos T poseen en su superficie un receptor, el TCR, que es especifico para entender el antígenos restringido y presentado por las células presentadoras de antígeno. La activación de los linfocitos T dará lugar a células efectoras, citotóxicas y células memoria. Es lo que se conoce como respuesta especifica celular
Los linfocitos B poseen otro receptor, el BCR, que es capaz de entender directamente antígenos extraños. La activación de los linfocitos B se traduce en la generación de células plasmáticas que son las que producen los anticuerpos. Es lo que se conoce como la respuesta específica humoral.
La inmunidad adaptativa se desarrolla más lentamente que la inmunidad innata. Las células memoria que se generan en la respuesta adaptativa, actúan de manera más rápida cuando se
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produce un segundo contacto con el antígeno.
Tipos de inmunidad
La respuesta del Sistema Inmunitario, innata y especifica consigue que el organismo se encuentre en una situación de inmunidad.
La función inmunológica pone en juego dos tipos de procesos, que aparecieron sucesivamente en el transcurso de la evolución de las especies y que están muy conservados en los organismos superiores:
1.- La situación de inmunidad no especifica, natural o innata, se instaura inmediatamente. La inmunidad innata es el resultado de funciones defensivas, primitivas y esenciales para la supervivencia de los seres vivos.
2.- La inmunidad específica, adquirida o adaptativa, se genera en varios días, Esta inmunidad depende de elementos que se tiene que activar; caracterizándose por lo que se denomina memoria inmunológica.
Tanto la inmunidad específica como la inmunidad natural implican, a nivel molecular, una capacidad de reconocimiento para poder diferenciar entre los componentes propios del organismo y los que no lo son, es decir: lo propio de lo extraño. Lo extraño es reconocido y eliminado, y lo propio es respetado, protegido y conservado.
Tipos de Inmunidad
Actividad
Respuesta innata
Respuesta adaptativa Tiempo de respuesta Inmediato, minutos Lento, horas, días
Reconocimiento
Componentes microbianos conservados
Diversos antígenos discretos Especificidad Limitada, invariable Diversa. Mejora en el transcurso de la respuesta
Células
Fagocitos, células epiteliales, algunos linfocitos (NK)
Linfocitos, células dendríticas Respuesta Eliminación de patógenos, activación de señales de peligro. Fagocitosis. Anticuerpos opsonizantes. Complemento Lisis de microorganismos, generación de células memoria, anticuerpos específicos
Memoria
No
Sí Barreras Piel, mucosas, antimicrobianos Linfocitos, anticuerpos específicos
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Células presentadoras de antígeno
En teoría, todas las células que expresan moléculas HLA clase I o clase II, pueden presentar antígenos a las células T. Sin embargo, las células que presentan antígenos asociados a moléculas HLA clase I son denominadas células diana (células que serán destruidas), mientras que a las células que presentan antígenos asociados a las moléculas HLA clase II se las denomina células presentadoras de antígeno (APC) (Antigen Presenting Cells)
Existe toda una variedad de células que pueden ser consideradas como presentadoras profesionales de antígeno. La característica común a todas ellas es la de expresar moléculas HLA y ser capaces de emitir una señal coestimuladora. Hay tres tipos de células que reciben la denominación de células presentadoras de antígeno profesionales:
1.-Células dendríticas
2.- Macrófagos
3.- Linfocitos B
Estas tres células difieren entre si:
Por el procedimiento de captación del antígeno
Por el tipo de molécula HLA que expresan
Por la señal de coestimulación
Existen otras células presentadoras de antígeno, denominadas no profesionales:
1.- Células de Langerhans de la piel
2.- Células dendríticas tímicas
3.- Células epiteliales tímicas
4.- Células del endotelio vascular.
Las células dendríticas son las células más eficaces en la presentación de los antígenos. Expresen en su membrana, de manera constitutiva, moléculas HLA clase II y poseen una fuerte actividad de coestimulación la molécula B7). Las células dendríticas activan a células TH ingenuas.
Los macrófagos, para poder presentar antígenos, tienen que ser estimulados por la fagocitosis de microorganismos y tienen que expresar moléculas HLA clase II y una molécula de membrana de coestimulación, B7.
Inmunidad
Específica
Natural
Activa
Infecciones
Pasiva
Maternofetal
Artificial
Activa
Vacunación
Pasiva
Sueroterapia
No específica
Innata
Complemento
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Las células B expresan constitutivamente moléculas HLA clase II, pero para poder presentar antígenos tienen que ser estimulados y expresar B7 como molécula coestimulante.
Las otras células presentadoras de antígeno como los fibroblastos de la piel, las células gliales del cerebro y las células-beta del páncreas que no son consideradas como profesionales, pueden expresar también moléculas HLA clase II,.
Estas células suelen presenta antígenos en ocasiones excepcionales, en el curso de un proceso inflamatorio crónico.
En el otro extremo de la presentación antigénica están las células que expresan moléculas HLA clase I. Esto ocurre en casi todas las células de la economía, en consecuencia, todas son potenciales dianas para las células Tc. En la practica, las células diana suelen ser células que están infectadas por un virus o por microorganismos intracelulares. Estas células también pueden ser células cancerosas, células envejecidas o células de un órgano trasplantado.
Las células que presentan antígeno de modo constitutivo, células dendríticas, macrófagos y células B, son capaces de presentar antígenos junto con moléculas HLA clase II y llevar la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T, lo que conduce a su proliferación y diferenciación. Las principales moléculas coestimuladoras que se expresan en las células presentadoras de antígeno son las glucoproteínas B7-1 y B7-2.
Células dendríticas en la presentación del antígeno
La interacción de los antígenos con células dendríticas en un tejido, causa la maduración de las células dendríticas y, en última instancia, induce a la célula que lleva el antígeno a emigrar del tejido y en definitiva a drenar (eliminar) los antígenos del tejido. Los antígenos interactúan con receptores TLRs (Toll-Like Receptors) expresados por las células dendríticas. Estos receptores son una familia de moléculas de reconocimiento expresadas sobre las células del Sistema Inmunológico innato. Los TLRs actúan recíprocamente con microorganismos infecciosos o con componentes de microorganismos, en particular productos bacterianos como el ADN, lipoproteínas, y lipopolisacáridos. Algunos TLRs actúan con diferentes componentes bacterianos mientras que otros actúan con productos virales.
Los componentes proteicos de las bacterias son péptidos que se procesan en las vesículas ácidas del citoplasma. Estos péptidos inducen altos niveles de proteínas de la familia B7, moléculas coestimuladoras, (CD80/CD86), sobre la superficie de la célula y niveles altos de moléculas MHC clase II. Las células dendríticas también sintetizan altos niveles de quimiocinas, factores solubles que potencian o inducen una respuesta inflamatoria en el tejido. Estas citocinas inducen la síntesis del factor de necrosis tumoral (TNF- y la IL-12). Finalmente las células dendríticas que contienen péptidos procesados abandonan el tejido donde capturaron el antígeno y emigran vía linfática a los nódulos.
Cuando las células dendríticas abandonan los tejidos expresan un receptor para quimiocinas denominado CCR7. En los nódulos linfáticos, las células dendríticas maduras expresan niveles altos de moléculas HLA clase II y moléculas coestimuladoras, pudiendo presentar los péptidos a los linfocitos T CD4+ ingenuos, que expresan un TCR específico para una combinación particular de MHC y el péptido.
En ausencia de la señal inducida por el antígeno, las células dendríticas inmaduras expresan bajos niveles de moléculas coestimuladoras. Los antígenos que no inducen altos niveles de moléculas coestimuladoras no activan a los linfocitos T ingenuos. Esto es debido a que el encuentro de una célula dendrítica con automoléculas en el tejido normal no conduce a la activación de las células dendríticas y no se induce la función coestimuladora.
La migración de una célula APC portadora de antígeno combinada con la capacidad de las células de T ingenuas para recircular desde la linfa hacia los nódulos linfáticos, aumenta la probabilidad de que las células T expresen un TCR adecuado, en una proporción de una por cada 105-106 células. Se estima que esta interacción se produce horas después de la exposición al antígeno.
La interacción entre las células dendríticas, portadoras del antígeno, y los linfocitos, no
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solamente ocurre en los nódulos linfáticos, sino que también se produce este fenómeno en los tejidos injuriados por el antígeno.
Vías de acondicionamiento y de presentación del antígeno
Para eliminar antígenos el Sistema Inmunológico emplea dos vías diferentes. Por un lado están los antígenos que son eliminados por la vía citosólica y después presentados en la membrana junto a las moléculas HLA clase I. Por otro lados están los antígenos que son eliminados por una vía denominada endocitaria y posteriormente son presentados en la membrana junto a moléculas HLA clase II.
Participación de las moléculas HLA clase II en la restricción y la presentación del antígeno
Generación de un péptido antigénico en el proteosoma.
En el transcurso de la síntesis o su degradación, las proteínas del citosol son asociadas a proteínas de estrés como la ubicuitina y conducidos hacia los complejos de enzimas proteolíticos denominados proteosomas.
Los proteosomas generan péptidos de 9 aminoácidos aproximadamente que son transportados hacia la luz del retículo endoplásmico rugoso por el sistema transportador de péptidos, que comprende las proteínas TAP-1 y TAP-2 dependientes de ATP, codificados por un gen polimórfico de la región HLA clase II.
Transporte hacia la luz del retículo endoplasmático
Los transportadores actúan como un filtro, seleccionando los péptidos según su talla y su conformación. Un péptido de 9 aminoácidos se asocia a la parte superior de la cadena pesada de la molécula HLA clase I, en los dominios α1 y α2. El conjunto cadena pesada-β2m es transportado en el seno del retículo endoplásmico por proteínas caperuza, la calreticulina y la calnexina. Es la fijación del péptido lo que permite al complejo trimolécular péptido/cadena pesada/β2m, emigrar hacia el aparato de Golgi donde la cadena pesada es glicosilada, después de la formación de una vesícula de secreción, para finalmente ser transportada hacia la superficie de la célula.
Algunas proteínas exógenas no sintetizadas por la célula pueden ser presentadas por la vía de las moléculas de clase I, a condición de ser tratadas en el proteoma. Puede tratarse, por ejemplo, de proteínas de virus envueltos que penetraron en la célula, proteínas que interactúan directamente por su región hidrófoba con la membrana lipídica, proteínas o péptidos insertados en liposomas o microorganismos fagocitados capaces de lisar la pared del fagosoma.
Llegada a la membrana celular
Los complejos transitan por el aparato de Golgi donde la cadena alfa está glicosilada y finalmente se expresan en la membrana, en el exterior de la célula.
En estas condiciones estos péptidos restringidos por moléculas HLA clase I serán entendidos por células T citotóxicas ocasionando la muerte celular y la subsiguiente eliminación del antígeno.
En el caso de la infección por el citomegalovirus (CMV), una proteína viral se une a la beta-2-microglobulina, lo que imposibilita el ensamblaje de las moléculas HLA clase-I y su posterior transporte a la membrana de la célula. La infección por el adenovirus 12 provoca una disminución de la transcripción de los genes de las moléculas de transporte TAP-1 y TAP-2, con lo que el transporte de las moléculas HLA hasta la membrana celular queda bloqueado. La no expresión de las molécula HLA clase-I, por la acción del adenovirus 12, constituye un mecanismo de escape para el virus, que se evade de la acción de las células T citotóxicas.
Participación de las moléculas HLA clase II en la restricción y la presentación del antígeno
Las moléculas HLA clase II se asocian al retículo endoplásmico con proteínas caperuzas (calnexina), luego con la cadena invariable li (CD74) en forma de monómeros (abli). La cadena, li Impide la fijación de péptidos en la cavidad formada por los dominios α1 y β1.
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Estas moléculas están en forma de trímeros. Son glicosiladas a nivel del aparato de Golgi, luego transportadas al compartimiento de las moléculas de clase II, (vesículas clase II) que se fusiona con endosomas o lisosomas, donde, bajo la influencia del pH ácido y de proteasas tales como la catepsinas B, D y S, la cadena li se disocia y sufre una proteolisis que deja el péptido CLIP (clase II variant chain associated peptide) en la cavidad.
Las moléculas HLA-DM, al contacto con las moléculas de clase II en la membrana de las vesículas catalizan la disociación de CLIP y su sustitución por un
péptido producido en el endosoma. El péptido es necesario para la estabilidad del heterodímero
Una parte de las moléculas de clase II de la membrana es internalizada en el endosoma y reciclada en la superficie. El complejo α-β, puede entonces asociarse con péptidos de 10 a 34 aminoácidos derivados, por proteolisis a pH ácido de proteínas endocitadas a partir de la superficie celular. Se trata de proteínas del medio extracelular proteínas exógenas o proteínas secretadas por la célula o bien de proteínas celulares o péptidos citosólicos cuya estructura posee una señal de envío hacia la vía endosomal.
Presentación no convencional de los antígenos
Moléculas CD1
Las moléculas CD1 son glucoproteínas de membrana que tienen una estructura muy parecida a la de las moléculas HLA clase I. Los genes que codifican para las moléculas CD1 se encuentran el cromosoma 1 y pertenecen a una familia multigénica no polimorfa que comprende dos grupos:
Grupo 1. Moléculas CD1a, CD1b y CD1c
Grupo 2. Molécula CD1d
Las similitudes organizativas de los genes HLA y los genes CD1, hacen pensar que ambos tuvieron un ancestro común que se duplico y se diferenció en el curso de la evolución.
Las moléculas CD1 poseen, al igual que las moléculas HLA, tres dominios Inmunológicos, α1, α2 y α3 y se expresan en la membrana célula asociadas a la b-2-microglobulina. Las moléculas CD1 posen un hendidura, rica en residuos hidrófobos, parecida a la que poseen las moléculas HLA, para el anclaje del péptido antigénico, pero con algunas diferencias de talla y propiedades de los residuos de aminoácidos que les permiten unirse a los lípidos.
Presentación de los antígenos por las moléculas CD1
- Las moléculas CD1a entienden lipopéptidos, se expresa en las células de Langerhans y los timocitos y presentan lípidos extraños.
- Las moléculas CD1b entienden glicolípidos. Se expresan en las células dendríticas y presentan lípidos extraños
- Las moléculas CD1c entienden glicofosfolípidos. Se expresan en las células dendríticas y los linfocitos N y presentan lípidos extraños
- Las moléculas CD1d entienden fosfolípidos. Se expresan en las células epiteliales, monocitos, linfocitos B, células dendríticas y timocitos y presentan lípidos propios. Tienen función reguladora
Tipos de respuesta inmunitaria
Dos estrategias diferentes han sido utilizadas en el curso de la evolución de los seres vivos para asegurar una situación de inmunidad:
1.- La respuesta inespecífica
2.- La respuesta específica
1.- Respuesta inespecífica
La respuesta inespecífica, común al conjunto de los organismos pluricelulares, animales y vegetales, corresponde a la inmunidad innata inmunidad natural, cuya puesta en acción es inmediata. Este tipo de respuesta es funcional desde el momento mismo del nacimiento.
La inmunidad innata es un mecanismo de defensa filogéticamente diseñado para reconocer, lisar (complemento), fagocitar (granulocitos) y opsonizar (anticuerpos + complemento) microbios patógenos y enviar señales de su presencia al organismo.
La inmunidad innata no requiere exposición previa al agente patógeno ni se ve modificada por un ataque anterior del mismo.
La inmunidad innata se expresa en minutos u horas, siendo por lo tanto la primera respuesta del organismo contra los patógenos microbianos.
Células de la respuesta innata
Las células que juegan un papel importante en la respuesta inespecífica son los fagocitos. Estas células poseen un mecanismo innato de defensa denominado fagocitosis, que les permite ingerir por endocitosis partículas sólidas de 0,1 μm. Las células implicadas en ente proceso son los macrófagos tisulares, los monocitos y los granulocitos de la sangre.
La fagocitosis es un proceso que se ve favorecido por la opsonización. Cuando una bacteria es recubierta por inmunoglobulinas o por algún componente del complemento como C3b, queda opsonizada. Este hecho potencia sobremanera la ingestión de la bacteria por los fagocitos.
Los fagocitos poseen en su superficie receptores para moléculas que pueden ser introducidas al interior después de haberse unido al receptor de la célula. Las células fagocíticas pueden introducir en su interior partículas diluidas en un medio líquido por un procedimiento que se denomina pinocitosis.
Si las partículas fagocitadas proviene del exterior de la célula hablamos de heterofagia. Cuando el material proviene de las propias células del organismo hablamos de autofagia.
Células epiteliales
Las células epiteliales situadas en la mucosa pulmonar, intestinal y genitourinario– producen defensinas. Estas moléculas son quimiotácticas para linfocitos, monocitos y células dendríticas que protegen las mucosas.
Linfocitos T intraepiteliales se encuentran en el intestino delgado y el pulmón. Estas células cuando reconocen antígenos microbianos conservados se activan y secretan citocinas que estimulan a los fagocitos potenciando la fagocitosis.
Linfocitos T citotóxicos naturales
Estas células poseen receptores para elementos conservados de los microorganismos, como son los glicolípidos bacterianos. Cuando los linfocitos T citotóxicos naturales se activan, secretan IFN- que activa a los macrófagos. Las células NK, además, destruyen las células infectadas por virus. El reconocimiento de las células infectadas por los linfocitos NK se encuentra regulado por una combinación de receptores activadores e inhibidores.
Papel del complemento en la respuesta innata
Las proteínas que constituyen el sistema del complemento (C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 y C9) circulan por la sangre en forma inactiva. Las señales producidas por la respuesta inmunitaria pueden activar algunos de los componentes del complemento con capacidad para
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dañar, de manera irreversible, las membranas de los microorganismos y finalmente eliminarlos.
El complemento se activa por tres vías diferentes:
- La vía clásica (se activa por IgG1, IgG2, Ig3 e IgM)
- La vía alterna
- La vía de las lectinas (se activa por una lectina específica de manosa)
El complemento tiene cuatro funciones esenciales:
1.- Defensa contra la infección, produciendo la lisis de células, bacterias y virus
2.- Eliminación de inmunocomplejos de la circulación depositándolos en el bazo o en el hígado. Donde se degradan.
3.- Opsonización, proceso que favorece la fagocitosis de los antígenos.
4.- Regulación fisiológica de la respuesta inmune, mediante la unión de los diferentes componentes del complemento a una serie de receptores distribuidos por numerosa células, lo que propicia el disparo del proceso inflamatorio y la secreción de moléculas inmunoreguladoras
Cuando la respuesta innata no es capaz de neutralizar a los microorganismos se produce un reacción inflamatoria que desencadena la respuesta adaptativa.
2.- Respuesta específica.
La segunda estrategia de defensa apareció en los vertebrados hace 500 millones de años y corresponde a la inmunidad adaptativa o inmunidad específica. La aparición de los linfocitos está unida al desarrollo del timo.
Esta respuesta, utiliza células de origen hematopoyético, los linfocitos T y B, sirviéndose de los receptores de membrana que poseen estas células para el antígeno, que son un conjunto de moléculas extremadamente diversificadas en el seno del mismo organismo y susceptibles de interactuar, gracias a su diversidad estructural, con un número casi ilimitado de moléculas de antígeno.
El ser humano posee una información genética limitada para responder frente a la diversidad de antígenos microbianos.
Este problema se soluciona realizando una serie de recombinaciones aleatorias de genes que producirán los inmunoreceptores específicos frente a cada uno de los antígenos discretos de los microorganismos.
Así pues, los receptores para el antígeno son producidos como consecuencia del reagrupamiento de ciertos genes en el curso de la diferenciación de los linfocitos, de modo que cada linfocito expresa un tipo molecular de receptores diferente de los de otros linfocitos.
La respuesta adaptativa es capaz de reconocer y eliminar antígenos específicos. Una respuesta adaptativa eficaz necesita linfocitos y células presentadoras de antígeno. Este tipo de respuesta se fundamenta en el reconocimiento específico del antígenos por parte de los linfocitos T. Esta propiedad implica capacidad de reconocer una enorme diversidad de estructuras antigénicas diferentes. La activación subsiguiente al reconocimiento implica la generación de células efectores citotóxicas y de memoria. En un segundo encuentro con el antígeno las células memoria lanzarán una potente respuesta de manera rápida. Esta propiedad se denomina memoria inmunitaria. Este tipo de respuesta es capaz de discriminar entre lo propio y lo extraño.
Las células presentadoras de antígeno, que son fagocíticas, capturan el antígeno, lo procesan y lo presentan a las células T. Los linfocitos T poseen en su superficie un receptor, el TCR, que es especifico para entender el antígenos restringido y presentado por las células presentadoras de antígeno. La activación de los linfocitos T dará lugar a células efectoras, citotóxicas y células memoria. Es lo que se conoce como respuesta especifica celular
Los linfocitos B poseen otro receptor, el BCR, que es capaz de entender directamente antígenos extraños. La activación de los linfocitos B se traduce en la generación de células plasmáticas que son las que producen los anticuerpos. Es lo que se conoce como la respuesta específica humoral.
La inmunidad adaptativa se desarrolla más lentamente que la inmunidad innata. Las células memoria que se generan en la respuesta adaptativa, actúan de manera más rápida cuando se
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produce un segundo contacto con el antígeno.
Tipos de inmunidad
La respuesta del Sistema Inmunitario, innata y especifica consigue que el organismo se encuentre en una situación de inmunidad.
La función inmunológica pone en juego dos tipos de procesos, que aparecieron sucesivamente en el transcurso de la evolución de las especies y que están muy conservados en los organismos superiores:
1.- La situación de inmunidad no especifica, natural o innata, se instaura inmediatamente. La inmunidad innata es el resultado de funciones defensivas, primitivas y esenciales para la supervivencia de los seres vivos.
2.- La inmunidad específica, adquirida o adaptativa, se genera en varios días, Esta inmunidad depende de elementos que se tiene que activar; caracterizándose por lo que se denomina memoria inmunológica.
Tanto la inmunidad específica como la inmunidad natural implican, a nivel molecular, una capacidad de reconocimiento para poder diferenciar entre los componentes propios del organismo y los que no lo son, es decir: lo propio de lo extraño. Lo extraño es reconocido y eliminado, y lo propio es respetado, protegido y conservado.
Tipos de Inmunidad
Actividad
Respuesta innata
Respuesta adaptativa Tiempo de respuesta Inmediato, minutos Lento, horas, días
Reconocimiento
Componentes microbianos conservados
Diversos antígenos discretos Especificidad Limitada, invariable Diversa. Mejora en el transcurso de la respuesta
Células
Fagocitos, células epiteliales, algunos linfocitos (NK)
Linfocitos, células dendríticas Respuesta Eliminación de patógenos, activación de señales de peligro. Fagocitosis. Anticuerpos opsonizantes. Complemento Lisis de microorganismos, generación de células memoria, anticuerpos específicos
Memoria
No
Sí Barreras Piel, mucosas, antimicrobianos Linfocitos, anticuerpos específicos
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Células presentadoras de antígeno
En teoría, todas las células que expresan moléculas HLA clase I o clase II, pueden presentar antígenos a las células T. Sin embargo, las células que presentan antígenos asociados a moléculas HLA clase I son denominadas células diana (células que serán destruidas), mientras que a las células que presentan antígenos asociados a las moléculas HLA clase II se las denomina células presentadoras de antígeno (APC) (Antigen Presenting Cells)
Existe toda una variedad de células que pueden ser consideradas como presentadoras profesionales de antígeno. La característica común a todas ellas es la de expresar moléculas HLA y ser capaces de emitir una señal coestimuladora. Hay tres tipos de células que reciben la denominación de células presentadoras de antígeno profesionales:
1.-Células dendríticas
2.- Macrófagos
3.- Linfocitos B
Estas tres células difieren entre si:
Por el procedimiento de captación del antígeno
Por el tipo de molécula HLA que expresan
Por la señal de coestimulación
Existen otras células presentadoras de antígeno, denominadas no profesionales:
1.- Células de Langerhans de la piel
2.- Células dendríticas tímicas
3.- Células epiteliales tímicas
4.- Células del endotelio vascular.
Las células dendríticas son las células más eficaces en la presentación de los antígenos. Expresen en su membrana, de manera constitutiva, moléculas HLA clase II y poseen una fuerte actividad de coestimulación la molécula B7). Las células dendríticas activan a células TH ingenuas.
Los macrófagos, para poder presentar antígenos, tienen que ser estimulados por la fagocitosis de microorganismos y tienen que expresar moléculas HLA clase II y una molécula de membrana de coestimulación, B7.
Inmunidad
Específica
Natural
Activa
Infecciones
Pasiva
Maternofetal
Artificial
Activa
Vacunación
Pasiva
Sueroterapia
No específica
Innata
Complemento
La respuesta inmunitaria. Presentación de antígenos. 6
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Las células B expresan constitutivamente moléculas HLA clase II, pero para poder presentar antígenos tienen que ser estimulados y expresar B7 como molécula coestimulante.
Las otras células presentadoras de antígeno como los fibroblastos de la piel, las células gliales del cerebro y las células-beta del páncreas que no son consideradas como profesionales, pueden expresar también moléculas HLA clase II,.
Estas células suelen presenta antígenos en ocasiones excepcionales, en el curso de un proceso inflamatorio crónico.
En el otro extremo de la presentación antigénica están las células que expresan moléculas HLA clase I. Esto ocurre en casi todas las células de la economía, en consecuencia, todas son potenciales dianas para las células Tc. En la practica, las células diana suelen ser células que están infectadas por un virus o por microorganismos intracelulares. Estas células también pueden ser células cancerosas, células envejecidas o células de un órgano trasplantado.
Las células que presentan antígeno de modo constitutivo, células dendríticas, macrófagos y células B, son capaces de presentar antígenos junto con moléculas HLA clase II y llevar la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T, lo que conduce a su proliferación y diferenciación. Las principales moléculas coestimuladoras que se expresan en las células presentadoras de antígeno son las glucoproteínas B7-1 y B7-2.
Células dendríticas en la presentación del antígeno
La interacción de los antígenos con células dendríticas en un tejido, causa la maduración de las células dendríticas y, en última instancia, induce a la célula que lleva el antígeno a emigrar del tejido y en definitiva a drenar (eliminar) los antígenos del tejido. Los antígenos interactúan con receptores TLRs (Toll-Like Receptors) expresados por las células dendríticas. Estos receptores son una familia de moléculas de reconocimiento expresadas sobre las células del Sistema Inmunológico innato. Los TLRs actúan recíprocamente con microorganismos infecciosos o con componentes de microorganismos, en particular productos bacterianos como el ADN, lipoproteínas, y lipopolisacáridos. Algunos TLRs actúan con diferentes componentes bacterianos mientras que otros actúan con productos virales.
Los componentes proteicos de las bacterias son péptidos que se procesan en las vesículas ácidas del citoplasma. Estos péptidos inducen altos niveles de proteínas de la familia B7, moléculas coestimuladoras, (CD80/CD86), sobre la superficie de la célula y niveles altos de moléculas MHC clase II. Las células dendríticas también sintetizan altos niveles de quimiocinas, factores solubles que potencian o inducen una respuesta inflamatoria en el tejido. Estas citocinas inducen la síntesis del factor de necrosis tumoral (TNF- y la IL-12). Finalmente las células dendríticas que contienen péptidos procesados abandonan el tejido donde capturaron el antígeno y emigran vía linfática a los nódulos.
Cuando las células dendríticas abandonan los tejidos expresan un receptor para quimiocinas denominado CCR7. En los nódulos linfáticos, las células dendríticas maduras expresan niveles altos de moléculas HLA clase II y moléculas coestimuladoras, pudiendo presentar los péptidos a los linfocitos T CD4+ ingenuos, que expresan un TCR específico para una combinación particular de MHC y el péptido.
En ausencia de la señal inducida por el antígeno, las células dendríticas inmaduras expresan bajos niveles de moléculas coestimuladoras. Los antígenos que no inducen altos niveles de moléculas coestimuladoras no activan a los linfocitos T ingenuos. Esto es debido a que el encuentro de una célula dendrítica con automoléculas en el tejido normal no conduce a la activación de las células dendríticas y no se induce la función coestimuladora.
La migración de una célula APC portadora de antígeno combinada con la capacidad de las células de T ingenuas para recircular desde la linfa hacia los nódulos linfáticos, aumenta la probabilidad de que las células T expresen un TCR adecuado, en una proporción de una por cada 105-106 células. Se estima que esta interacción se produce horas después de la exposición al antígeno.
La interacción entre las células dendríticas, portadoras del antígeno, y los linfocitos, no
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solamente ocurre en los nódulos linfáticos, sino que también se produce este fenómeno en los tejidos injuriados por el antígeno.
Vías de acondicionamiento y de presentación del antígeno
Para eliminar antígenos el Sistema Inmunológico emplea dos vías diferentes. Por un lado están los antígenos que son eliminados por la vía citosólica y después presentados en la membrana junto a las moléculas HLA clase I. Por otro lados están los antígenos que son eliminados por una vía denominada endocitaria y posteriormente son presentados en la membrana junto a moléculas HLA clase II.
Participación de las moléculas HLA clase II en la restricción y la presentación del antígeno
Generación de un péptido antigénico en el proteosoma.
En el transcurso de la síntesis o su degradación, las proteínas del citosol son asociadas a proteínas de estrés como la ubicuitina y conducidos hacia los complejos de enzimas proteolíticos denominados proteosomas.
Los proteosomas generan péptidos de 9 aminoácidos aproximadamente que son transportados hacia la luz del retículo endoplásmico rugoso por el sistema transportador de péptidos, que comprende las proteínas TAP-1 y TAP-2 dependientes de ATP, codificados por un gen polimórfico de la región HLA clase II.
Transporte hacia la luz del retículo endoplasmático
Los transportadores actúan como un filtro, seleccionando los péptidos según su talla y su conformación. Un péptido de 9 aminoácidos se asocia a la parte superior de la cadena pesada de la molécula HLA clase I, en los dominios α1 y α2. El conjunto cadena pesada-β2m es transportado en el seno del retículo endoplásmico por proteínas caperuza, la calreticulina y la calnexina. Es la fijación del péptido lo que permite al complejo trimolécular péptido/cadena pesada/β2m, emigrar hacia el aparato de Golgi donde la cadena pesada es glicosilada, después de la formación de una vesícula de secreción, para finalmente ser transportada hacia la superficie de la célula.
Algunas proteínas exógenas no sintetizadas por la célula pueden ser presentadas por la vía de las moléculas de clase I, a condición de ser tratadas en el proteoma. Puede tratarse, por ejemplo, de proteínas de virus envueltos que penetraron en la célula, proteínas que interactúan directamente por su región hidrófoba con la membrana lipídica, proteínas o péptidos insertados en liposomas o microorganismos fagocitados capaces de lisar la pared del fagosoma.
Llegada a la membrana celular
Los complejos transitan por el aparato de Golgi donde la cadena alfa está glicosilada y finalmente se expresan en la membrana, en el exterior de la célula.
En estas condiciones estos péptidos restringidos por moléculas HLA clase I serán entendidos por células T citotóxicas ocasionando la muerte celular y la subsiguiente eliminación del antígeno.
En el caso de la infección por el citomegalovirus (CMV), una proteína viral se une a la beta-2-microglobulina, lo que imposibilita el ensamblaje de las moléculas HLA clase-I y su posterior transporte a la membrana de la célula. La infección por el adenovirus 12 provoca una disminución de la transcripción de los genes de las moléculas de transporte TAP-1 y TAP-2, con lo que el transporte de las moléculas HLA hasta la membrana celular queda bloqueado. La no expresión de las molécula HLA clase-I, por la acción del adenovirus 12, constituye un mecanismo de escape para el virus, que se evade de la acción de las células T citotóxicas.
Participación de las moléculas HLA clase II en la restricción y la presentación del antígeno
Las moléculas HLA clase II se asocian al retículo endoplásmico con proteínas caperuzas (calnexina), luego con la cadena invariable li (CD74) en forma de monómeros (abli). La cadena, li Impide la fijación de péptidos en la cavidad formada por los dominios α1 y β1.
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Estas moléculas están en forma de trímeros. Son glicosiladas a nivel del aparato de Golgi, luego transportadas al compartimiento de las moléculas de clase II, (vesículas clase II) que se fusiona con endosomas o lisosomas, donde, bajo la influencia del pH ácido y de proteasas tales como la catepsinas B, D y S, la cadena li se disocia y sufre una proteolisis que deja el péptido CLIP (clase II variant chain associated peptide) en la cavidad.
Las moléculas HLA-DM, al contacto con las moléculas de clase II en la membrana de las vesículas catalizan la disociación de CLIP y su sustitución por un
péptido producido en el endosoma. El péptido es necesario para la estabilidad del heterodímero
Una parte de las moléculas de clase II de la membrana es internalizada en el endosoma y reciclada en la superficie. El complejo α-β, puede entonces asociarse con péptidos de 10 a 34 aminoácidos derivados, por proteolisis a pH ácido de proteínas endocitadas a partir de la superficie celular. Se trata de proteínas del medio extracelular proteínas exógenas o proteínas secretadas por la célula o bien de proteínas celulares o péptidos citosólicos cuya estructura posee una señal de envío hacia la vía endosomal.
Presentación no convencional de los antígenos
Moléculas CD1
Las moléculas CD1 son glucoproteínas de membrana que tienen una estructura muy parecida a la de las moléculas HLA clase I. Los genes que codifican para las moléculas CD1 se encuentran el cromosoma 1 y pertenecen a una familia multigénica no polimorfa que comprende dos grupos:
Grupo 1. Moléculas CD1a, CD1b y CD1c
Grupo 2. Molécula CD1d
Las similitudes organizativas de los genes HLA y los genes CD1, hacen pensar que ambos tuvieron un ancestro común que se duplico y se diferenció en el curso de la evolución.
Las moléculas CD1 poseen, al igual que las moléculas HLA, tres dominios Inmunológicos, α1, α2 y α3 y se expresan en la membrana célula asociadas a la b-2-microglobulina. Las moléculas CD1 posen un hendidura, rica en residuos hidrófobos, parecida a la que poseen las moléculas HLA, para el anclaje del péptido antigénico, pero con algunas diferencias de talla y propiedades de los residuos de aminoácidos que les permiten unirse a los lípidos.
Presentación de los antígenos por las moléculas CD1
- Las moléculas CD1a entienden lipopéptidos, se expresa en las células de Langerhans y los timocitos y presentan lípidos extraños.
- Las moléculas CD1b entienden glicolípidos. Se expresan en las células dendríticas y presentan lípidos extraños
- Las moléculas CD1c entienden glicofosfolípidos. Se expresan en las células dendríticas y los linfocitos N y presentan lípidos extraños
- Las moléculas CD1d entienden fosfolípidos. Se expresan en las células epiteliales, monocitos, linfocitos B, células dendríticas y timocitos y presentan lípidos propios. Tienen función reguladora