Citocinas
La respuesta del Sistema Inmunológico se desarrolla en varias etapas. En una primera fase participan varios tipos de células circulantes o acantonadas en el sistema linfático. La dispersión celular implica la existencia de mecanismos que permiten su intercomunicación. Estos mecanismos tienen que asegurar la presencia de los leucocitos en un lugar determinado y en un tiempo preciso. Los elementos que garantizan esta comunicación entre las células son la citocinas.
La respuesta del Sistema Inmunológico se desarrolla en varias etapas. En una primera fase participan varios tipos de células circulantes o acantonadas en el sistema linfático. La dispersión celular implica la existencia de mecanismos que permiten su intercomunicación. Estos mecanismos tienen que asegurar la presencia de los leucocitos en un lugar determinado y en un tiempo preciso. Los elementos que garantizan esta comunicación entre las células son la citocinas.
Características de las citocinas
Las citocinas son proteínas de bajo peso molecular (8-50 kDa) producidas por casi todas las células del organismo, principalmente por los leucocitos que tienen una vida media muy corta y que funcionan sobre un receptor específico. Las citocinas se sintetizan como respuesta a un estímulo, actúan localmente o a distancia, se fijan al receptor especifico de las células diana y modifican la actividad celular. Son, en definitiva, mediadores solubles celulares.
Estas proteínas han tenido diferentes denominaciones. El termino monocinas se utilizo para designar proteínas producidas por los monocitos. Las citocinas producidas por los leucocitos se denominaban linfocinas. También y puesto que actuaban entre leucocitos, se denominaron interleucinas. El termino interleucinas fue utilizado y mantenido durante mucho tiempo y agrupaba a las citocinas producidas por leucocitos y que actuaban sobre otros leucocitos. Si bien es verdad que esta definición inicial esta superada por la propia dinámica celular, ya que otras células que no son leucocitos producen estas proteínas; actualmente se conserva el termino interleucinas o interleuquinas por algunos autores.
Algunas citocinas conservan su denominación original, haciendo referencia a la función principal inicialmente descubierta. Es el caso del factor de necrosis tumoral, TNF- (Tumor necrosis factor) El CSF, factor estimulante de colonias o las linfotoxinas, LT.
Actualmente se emplea el nombre genérico de citocinas para denominar a estas proteínas que dinamizan la respuesta inmunitaria. Las citocinas se designan como IL seguida de un numero en función del momento en el que ha sido descubierta la molécula, ejemplo, IL-1. Si hay varias moléculas relacionadas pero diferentes se diferencian con una letra griega, ejemplo IL-1, IL-1.
Todas Las citocinas comparten ciertas características:
- a) Tienen un peso molecular bajo
- b) Tienen una vida media muy corta
- c) Son producidas de “novo” cuando comienza la activación celular
- d) Sólo son capaces de estimular a aquellas células que poseen receptores específicos, generalmente formados por cadenas polipeptídicas para esa citocina
- e) Son mediadores solubles de la comunicación intercelular, que interviene en las reacciones inmunitarias especificas y no especificas y en los procesos inflamatorios.
- e) Las citocinas son extremadamente potentes, y actúan generalmente a muy bajas concentraciones, con una gran afinidad de unión a sus receptores en las células diana.
- f) El modo de acción de las citocinas está muy interrelacionado. Actúan formando un red. Un estimulo induce la producción de una primera citocina que a su vez induce la producción de otra y otra, en una reacción en cascada.
Las citocinas producen diferentes tipos de efectos:
1.- Efecto pleiotrópico. Una misma citocina puede actuar sobre diferentes tipos celular. La IL4, actúa sobre linfocitos B, timocitos y células cebadas. La citocina activa varias células diana induciendo una respuesta múltiple en la que cada célula activada producirá una respuesta particular. Todas las citocinas tienen efectos múltiples.
2.- Efecto redundante. Dos citocinas diferentes actúan sobre una misma célula produciendo el mismo efecto biológico. Los linfocitos B proliferan por la acción de varias citocinas, IL-2, IL-4 e IL-5
3.- Efecto sinérgico. Varias citocinas actúan sobre una misma célula potenciando su actividad de manera más eficaz que si actuasen de forma separada. Algunas citocinas cuando actúan conjuntamente pueden producir cambios sustanciales sobre los linfocitos. Es el caso de la actividad de las citocinas IL-4 e IL-5, que actúan sobre los linfocitos B y que propician el cambio de isotipo IgM a otra inmunoglobulina.
4.- Efecto antagónico. La acción de una citocina bloquea las señales de otra y en consecuencia su efecto. El interferón-, compite con la IL-4 bloqueando el cambio a IgE inducido por la IL-4.
Producción de citocinas
Muchas células producen citocinas pero no las suelen almacenar por lo que lo mas probable es que estas proteínas se sinteticen después de la activación celular y sean inmediatamente secretadas. Las citocinas suelen actuar entre las células del entorno difundiendo entre los tejido y los órganos. Las citocinas suelen quedar secuestradas en la matriz extracelular pudiendo de esta manera alcanzar concentraciones más elevadas en lugares precisos. La vida media de las citocinas es muy corta algunos minutos en el plasma, porque son rápidamente degradadas por las proteasas.
Las citocinas suelen sufrir modificaciones post-transduccionales. El TNF- se expresa en la membrana celular después de ser sintetizado. Una vez en la membrana sufre una rotura proteolítica por la acción de las metaloproteasas, entre ellas la principal es la TACE (Tumor necrosis factor-alfa converting enzyme) o enzima de conversión del TNF-.
Mecanismo de acción de las citocinas
Las citocinas son producidas y secretadas por células como respuesta a ciertos estímulos. La activación provoca la expresión del gen que codifica para la citocina. Se genera un mARN que traducirá la proteína en los ribosomas. La citocina actuará sobre las células que lleven el receptor especifico, induciendo o modulando la respuesta especifica.
Según la distancia entre las células productoras de citocinas y las células diana se distinguen diferentes modos de acción:
1.- Autocrino. La célula productora posee receptores para la propia citocina. Se trata de un autoestímulo. El ejemplo típico es la IL-2, secretada por todos los linfocitos Th. Estos linfocitos cuando son activados expresan el receptar para la IL-2 (IL-2R).
2.- Paracrino. La citocina producida actúa sobre las células próximas a las que las producen, en un entorno tisular bien definido. Este es el modo de acción más frecuente. Este tipo de actuación crea un microambiente celular donde pueden actuar varios tipos de citocinas.
3.- Endocrino. Las citocinas actúan sobre células alejadas de las que las producen. Las citocinas pasan al torrente circulatorio y llegan hasta los tejidos. El mecanismo de acción es parecido al de las hormonas, pero contrariamente a lo que ocurre con las hormonas cuyas dinas están muy bien definidas en el caso de las citocinas esto no es tan preciso. Las citocinas IL-1, IL-6 y el TNF-, tienen un efecto endocrino.
Receptores de las citocinas
Las citocinas necesitan para actuar la expresión de un receptor situado en las células. Esos receptores se agrupan en varias familias que se corresponden con las familias de las citocinas. Desde el punto de vista bioquímico la afinidad de los receptores por las citocinas es muy fuerte, permitiendo que la citocina actúa a concentraciones muy bajas, nano o picomolar. Los receptores se nombran como las citocinas añadiendo la letra R (IL-2R)
Efectos biológicos de las citocinas
Los efectos de las citocinas sobre las células del Sistema Inmunológico son múltiples y en ocasiones contrapuestos:
1.- Sobre el citoesqueleto reorganizándolo
2.- Activación de enzimas intracelulares
3.- Síntesis de mediadores lipídicos
4.- Aumento del flujo de calcio
5.- Activación de la transcripción génica
6.- Síntesis de proteínas
7.- Aumento de la proliferación celular
8.- Aumento de la síntesis de DNA
9.- Aumento de la mitosis
10. Aumento de la diferenciación celular.
Las propiedades biológicas de las citocinas pueden ser fácilmente puestas en evidencia in vitro, sobre las células diana:
1.- Reacciones citotoxicidad (TNF)
2.- Reacciones de proliferación(IL-2)
3.- Efecto mitogénico (IL-1)
Tipos de citocinas
En el momento presente existen unas 200 citocinas. Esto hace que no resulte sencillo clasificarlas. Las clasificación fundamentada en criterios bioquímicos y estructurales suele ser la más utilizada. Con estos criterios las citocinas se pueden agrupar en tres grupos:
1.- Citocinas Hematopoyéticas
2.- Citocinas producidas en la respuesta inmune innata
3.- Citocinas producidas en la respuesta inmune adaptativa
1.- Citocinas de la homeostasis
Las citocinas intervienen en la proliferación, la supervivencia y la diferenciación de los leucocitos. Estas citocinas son secretadas por las células estromales de la médula y el timo. El papel de las citocinas en la medula es el de verdaderos factores de crecimiento y de supervivencia para cada tipo de precursor. Algunas de estas citocinas son:
El factor SCF (ligando de c-kit) producido por las células del estroma medular. Facilita la diferenciación de los mastocitos y la renovación y la supervivencia de los precursores hematopoyéticos
Factores CSF (colony stimulating factor), G-CSF, M-CSF, GM-CSF e IL-3. Estos factores los producen las células estromales de la medula, los macrófagos y los linfocitos Th. Facilitan la maduración de la líneas mieloide celular.
IL-7. La producen las células estromales de la medula y del timo. Facilita la proliferación y la supervivencia de la línea linfoide celular (linfocitos T y B)
IL-5. Esta citocina es secretada por LT CD4+ activados del tipo Th2. Es esencial en la proliferación y diferenciación de los eosinófilos y responsable de la eosinofilia en infecciones parasitarias. Sobre los linfocitos B actúa incrementando su proliferación y estimulando la producción de IgA.
IL-9. La producen los linfocitos T activados. Al igual que la IL-7, también induce la proliferación de los linfocitos T y estimula la producción de inmunoglobulinas en las células B.
IL-11. Es producida por fibroblastos de la médula ósea. Estimula la megacariocitopoyesis. Induce la producción de proteínas de fase aguda en el hígado. Estimula la secreción de inmunoglobulinas por células B en la cooperación T-B.
Citocinas producidas en la respuesta inmune innata
Estas citocinas se producen de forma inmediata tras el contacto de las células implicadas en las respuestas inmunes innatas con un agente extraño. Los monocitos y macrófagos activados son la principal fuente de estas moléculas aunque también pueden ser producidas por linfocitos activados y otras células, como células endoteliales y fibroblastos que no son, estrictamente células del sistema inmune.
Citocina IL-1
La IL-1, es una citocina producida por los macrófagos que estimula a los linfocitos Th, amplifica la respuesta inflamatoria y facilita la proliferación de los linfocitos B. Otras moléculas relacionadas con la IL-1 son: la IL-1 y la IL-1ra (el antagonista con el receptor de la IL-1). La IL-1ra es una citocina antagonista de la IL-1. Se une al receptor pero no genera señal, es en realidad un retrocontrol negativo de la IL-1.
Citocina IL- 6
La citocina IL-6 la producen numerosa células, fibroblastos, células epiteliales y endoteliales, monocitos, granulocitos neutrófilos, mastocitos, neuronas y las células estromales de la medula ósea. Tiene un efecto en el proceso inflamatorio induciendo la secreción de proteínas de fase aguda por el hígado (proteína C reactiva). También tiene un efecto sobre la diferenciación de los plasmocitos y en la hematopoyesis. Esta citocina posee un efecto pleiotrópico.
El TNF-
El TNF- es una citocina con una gran actividad biológica. Esta citocina está en dos formas, soluble y expresada en la membrana de las células que la producen (monocitos/macrófagos, neutrófilos, NK, linfocitos Th). Tanto la forma soluble como la de membrana estimulan el
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receptor TNF-RI expresado por un gran número de células.
El TNF- tiene dos funciones, por un lado contribuye al proceso inflamatorio de los tejidos y por otro el TNF- actúa sobre numerosas células tumorales provocando su necrosis y muerte, por eso se denomina Factor de Necrosis Tumoral. Además el TNF produce numerosos fenómenos biológicos en una variedad de células del organismo:
1.- Músculo: induce proteolisis y glucólisis.
2.- Endotelio vascular: Induce la expresión de moléculas de adhesión y citocinas.
3. SNC: Fiebre, somnolencia y nauseas
4. Osteoclastos: Reabsorción ósea
5.- Adipocitos: Inhibición de la lipoproteína lipasa
6. Hígado: Lipogénesis. Síntesis de componentes del complemento
7. Fibroblastos: Colagenasa. Interferón-
8. Linfocitos T: IL-2, interferón-
9. Monocitos: TNF-, IL-1, IL-6
10. Granulocitos neutrófilos: Adherencia, quimiotactismo, degranulación
11.- Médula ósea: Hematopoyesis
IL-10
La citocina IL-10 es una proteína de 18,5 kDa, que juega un papel fundamental en la regulación de la respuesta del sistema Inmunológico. Esta proteína la producen los fagocitos, los linfocitos T h2, los linfocitos B, los queratinocitos y los macrófagos.
Algunas células tumorales producen IL-10. La producción de IL-10 está regulada por la actividad de los microorganismos, por algunas citocinas, como el TNF-alfa, la IL-6 y la IL-12 y también por los glucocorticoides.
La IL-10 es una citocina inmunosupresora, ya que desactiva los macrófagos e inhibe la inducción y la fase efectora de las células T respondedoras. También inhibe la función presentadora de antígeno de los macrófagos, regulando una baja expresión de las moléculas HLA clase II y otras moléculas coestimuladoras como B7. Induce, igualmente, la supresión de la actividad de los Th1 .
La citocina IL-10 inhibe la síntesis de IL-12 producida por las células presentadoras de antígeno. La función antiinflamatoria de la IL-10 regula la producción de citocinas proinflamatorias, como la IL-1, IL-6, IL-8, TNF- y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófago(GM-CSF)
Parece ser que la citocina IL-10 propicia condiciones favorables para el desarrollo de las células tumorales. Se han encontrado niveles elevados de IL-10 en infecciones víricas como la hepatitis C.
IL-12
La citocina IL-12 se la denomina también factor estimulante de los NK (NK Stimulating Factor) o factor de maduración de linfocitos (Lymphocyte Maduration Factor). Es una citocina pleiotrópica identificada originalmente en un medio de células transformadas por el virus de Epstein-Barr
La IL-12 la producen los macrófagos y los linfocitos B y actúa sobre los linfocitos T citotóxicos activados. Actúa en sinergia con la IL-2, facilitando la diferenciación de los linfocitos a CTL2 y presenta un antagonismo con la citocina IL-10.
IL-18. Esta citocina está estrechamente relacionada en sus funciones biológicas con la IL-12, ya que posee la misma capacidad de inducción de IFN-gamma en linfocitos T y células NK. Sin embargo, es producida por diferentes tipos celulares que la IL-12, siendo las células adrenales y de Kupffer las principales fuentes de producción de la IL-18.
Citocinas producidas en la respuesta inmune adaptativa
IL-2
La IL-2 es una citocina pleiotrópica producida por los linfocitos TCD4+ activados por antígenos o mitógenos. Además otras células producen IL-2 incluyen los timocitos, las células T, las células B, las células T CD8+, las neuronas, los astrocitos, los neutrófilos y los monocitos.
La IL-2 juega un papel clave, promoviendo la expansión clonal de células T antígeno-
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específicas.
La IL-2 estimula la proliferación de los timocitos, la proliferación y diferenciación de células B activadas, promueve, también, el crecimiento, la diferenciación y la actividad citocida de los monocitos; induce el crecimiento de los NK estimulando la producción de la citocina por estas células. Así como su actividad citolítica, aumenta la producción de células LAK (Lymphokin Activated Killer Cell) e induce la proliferación y diferenciación de oligodendrocitos. Es, en definitiva, un factor de crecimiento celular.
La IL-2 parece tener un cierto papel como neuromodulador y regulador de crecimiento de las células de la glía.
IL-15. Es secretada por una amplia variedad de células, entre las que se incluyen células epiteliales, monocitos, músculo esquelético, hígado, pulmón y placenta. Esta citocina tiene una gran similitud funcional con la IL-2, con la que comparte actividades biológicas, como la estimulación de células NK, y la proliferación y diferenciación linfocitaria.
IFN. El interferón es una citocina producida por linfocitos Th1, Tc y por células NK. Además de su efecto antiviral posee una importante actividad inmunomoduladora. Incrementa la expresión de antígenos de HLA de clase I y II en varios tipos celulares, lo que facilita su función presentadora de Ag y activa a los macrófagos, incrementando su capacidad tumoricida y de defensa contra las infecciones.
Actúa de forma autocrina sobre las propias células NK que lo producen, aumentando su actividad citolítica y, como consecuencia, incrementando su efecto antitumoral. Sobre los linfocitos Th2 inhibe la proliferación, de manera que su presencia durante la estimulación antigénica induce la diferenciación de linfocitos T hacia células efectoras tipo Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las respuestas inflamatorias
IL-4
La IL-4 es una citocina pleiotrópica producida por las células T activadas, los NK, los T cooperadores, los mastocitos y los basófilos. La IL-4 produce un efecto modulador en una gran variedad de células del Sistema Inmunológico. Es una proteína importante en la regulación del cambio de isotipo de algunas inmunoglobulinas, como la IgE.
Funciones de la IL-4
- Actúa sobre las células B activadas, primadas por antígenos, estimulando su diferenciación y su proliferación, induciendo el cambio de las inmunoglobulinas IgG e IgE.
- Regula la expresión de las moléculas HLA clase II sobre los linfocitos B no activados,.
- Favorece la fagocitosis y la expresión de moléculas HLA clase II sobre los timocitos y macrófagos,
- induce la activación y proliferación de los linfocitos T estimulando su crecimiento.
La IL-4 inhibe la producción de citocinas proinflamatoria sintetizadas por las células mononucleadas de la sangre.
IL-13. Es producida por linfocitos T activados del tipo Th2, compartiendo muchas de sus funciones con la IL-4 con la que se encuentra genéticamente relacionada. Es una citocina con actividad inmunosupresora ya que inhibe, junto con la IL-4 y la IL-10, la producción de citocinas inflamatorias por los monocitos (IL-1beta, TNF-alfa, IL-8, IL-6). Por otra parte, esta citocina incrementa la proliferación y diferenciación de monocitos y células B, incrementa la expresión de CD23 y promueve el cambio de clase de inmunoglobulinas hacia la producción de IgE
IL-16. Está producida por los linfocitos T CD8+ donde se acumula y se secreta en respuesta a la estimulación con serotonina o histamina. Originariamente se identificó como factor quimiotáctico de linfocitos, recibiendo el nombre de linfotactina, debido a su efecto atrayente sobre los linfocitos T CD4+.
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TGF Hay dos tipos de factores transformadores del crecimiento, el TGF-alfa y el TGF-beta, que no poseen ninguna similitud estructural ni comparten los mismos efectos. Solamente el TGF-beta tiene efectos inmunomoduladores. Es producido por linfocitos T, plaquetas y otros muchos tipos celulares. Incrementa la proliferación de fibroblastos, osteoblastos y células musculares lisas e incrementa la síntesis de proteínas de la matriz extracelular, lo que favorece la curación de las heridas. Esta citocina tiene también efectos inmunosupresores ya que se observó que inhibía el crecimiento y la función de muchos tipos celulares. En el sistema inmune inhibe la síntesis y/o el efecto del IFN-gamma, TNF-alfa, TNF–beta, IL-1, IL-2 e IL-3, así como la citotoxicidad natural y específica.
Quimiocinas
Algunas citocinas tiene propiedades quimiotácticas. Esta cualidad permitió el descubrimiento de una familia de moléculas que con propiedad de citocinas son capaces de producir quimiotaxis sobre los leucocitos. Estas citocinas quimiotácticas fueron denominadas quimiocinas por fusión de los dos términos (quimiotaxis y interleuquinas). Las quimiocinas, inicialmente, se denominaron por su lugar de producción y su función. En la actualidad se designan de manera genética. Cada quimiocina se define junto con su receptor.
Concepto de quimiocina
Las quimiocinas son proteínas de bajo peso molecular (6-14 kDa) producidas por los leucocitos, las plaquetas y las células epiteliales y endoteliales. Estas moléculas se fijan sobre receptores específicos situados en al membrana de los leucocitos e inducen su migración. Las quimiocinas actúan por formación de gradientes de concentración.
Características de las quimiocinas
Las quimiocinas son pequeños péptidos básicos de 70-150 aminoácidos. La estructura tridimensional es similar en todas ellas, tres hojas y en ocasiones una hélice en la parte C-terminal. La mayor parte de las quimiocinas tienen residuos cisteina en la parte conservada de la zona N-terminal donde se establecen puentes bisulfuro intermoleculares.
Nomenclatura
La posición de los dos primeros restos cisterna (CC) permite clasificar a las quimiocinas en dos familias:
Familia CCL (cisteina-cisteina-ligando) en la que las dos primeras cisternas están juntas.
Familia CXCL (cisteina -X- cisteina ligando). Los dos primeros restos cisteina están separados por un aminoácido cualquiera (X).
Las diferencias de posicionamiento de las cisteina se emplean para definir la nomenclatura de las quimiocinas y sus receptores:
- Quimiocinas CCL, receptores denominados CCR (1-10).
- Quimiocinas CXCL receptores denominados CXCR (1-6).
Mecanismo de acción de las quimiocinas
Las quimiocinas son producidas y secretadas por numerosas células del organismo, muchas de ellas diferentes a las células del Sistema Inmunitario. La secreción de estas moléculas puede ser constitutiva (quimiocinas que forman parte de la homeostasis del Sistema Inmunitario), o inducidas como respuesta a una agresión. Estas moléculas son a menudo sintetizadas y almacenadas en gránulos citoplasmáticos y secretadas rápidamente en el momento de la activación celular.
La localización de las quimiocinas es una cuestión importante porque estas moléculas son los guías de los leucocitos. Para que las quimiocinas sean eficaces tienen que ser accesibles a los leucocitos y su concentración en el medio mantenida.
Las quimiocinas se pueden oligomerizar sobre las GAG (glicosaminoglicanos celulares) cuando su concentración es elevada. Esto constituye un mecanismo de reserva de quimiocinas, que permitirá crear gradientes molecular para activar seguidamente a las células.
Las quimiocinas controlan la diapédesis de los leucocitos en los tejidos. Para ser accesibles a las
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células las quimiocinas tienen que atravesar la pared de los vasos. Esto lo pueden hacer:
1.- De forma pasiva a través de las uniones intercelulares lo que se denomina vía pericelular.
2.- De manera activa por vía transcelular. Las células endoteliales poseen un receptor en su superficie denomina antígeno Duffy. Este receptor asegura el transporte de las quimiocinas del polo basal al polo apical de la célula. El antígeno Duffy es un receptor pero no trasmite ninguna señal. Juega únicamente un papel de transporte o de interceptor. Esta etapa de transcitosis puede regular cualitativa y cuantitativamente las quimiocinas presentes en la superficie del endotelio.
Funciones de las quimiocinas
El papel principal de las quimiocinas es asegurar la distribución de los leucocitos en el organismo :
- En ausencia de infección, las quimiocinas participan en la homeostasis del sistema inmunitario y son calificadas de homoestatinas.
- Después de una infección, los quimiocinas contribuyen al reclutamiento de las diferentes células que participan en las respuesta innata y adaptativa en los tejidos infectados. Por esta función se las califica de quimiocinas inflamatorias.
Los quimiocinas tienen funciones no quimiotácticas, y contribuyen también a la activación y la diferenciación de numerosas células.
Moléculas de adhesión
Todas las células poseen en su membrana un conjunto de moléculas dedicadas a la comunicación intercelular, situación esta que es inherente a la organización de las funciones esenciales de los organismos pluricelulares, tales como el desarrollo, la morfogénesis, la reparación de los tejidos además de funciones de adaptación y de regulación del medio ambiente.
En condiciones normales las células no se ponen en contacto de manera espontánea por la existencia de fuerzas de repulsión debidas a la presencia de cargas de signo contrario en la superficie celular y la interposición de moléculas de agua entre las membranas celulares.
Para que se produzca la unión entre células son, pues, necesarias las moléculas de adhesión. Estas moléculas no tienen funciones exclusivamente inmunológicas, pero tienen un papel relevante en la respuesta del Sistema Inmunológico en muchas circunstancias.
Las interacciones entre las células del Sistema Inmunológico se realizan por medio de dos mecanismos complementarios.
1.- Un mecanismos celular estrecho, facilitado por las moléculas de adhesión
2.- La actividad de factores estimulantes, citocinas, secretadas por las dos células puestas en contacto, o por células a distancia.
El resultado será una activación o una inhibición celular, que necesitará un segundo mensajero hacia los organelos intracitoplasmáticos, la membrana plasmática o los genes del núcleo.
Algunas de estas proteínas de membrana las expresan las células de manera constitutiva, otras se expresan como consecuencia de la acción de citocinas en el transcurso del proceso inflamatorio.
Los linfocitos, los monocitos y los granulocitos poseen receptores que se unen a las moléculas de adhesión celular ( CAM Cell Adhesion Molecule) del endotelio vascular, lo que les permite pasar a los tejidos.
Además de su papel de unión entre leucocitos y células endoteliales, las moléculas de adhesión sirven también para aumentar la fuerza de interacción funcional entre las células del Sistema Inmunológico. Muchas moléculas de adhesión contribuyen a las interacciones entre las células Th y las células presentadoras de antígeno, entre las células Th y las células B, al igual entre que los linfocitos T citotóxicos (CTL ) y las células diana.
Funciones de las moléculas de adhesión
1.- Intervienen en la embriogénesis, permiten la diferenciación y la maduración celular.
2.- Interactúan entre células de un mismo órgano para asegurar la cohesión del tejido.
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3.- Participan en el curso de la emigración de las células sanguíneas hacia los tejidos, el proceso comienza por una adherencia a las células endoteliales de los vasos.
4.- Facilitan la fijación de las células migratorias y sus células adherentes.
5.- Están presentes durante una estimulación o una coestimulación en el transcurso de la respuesta inmunológica.
Tipos de moléculas de adhesión
Para numerosas moléculas de adhesión endotelial o leucocitarias, sus genes han sido clonados y caracterizados, lo que ha aportado numerosos detalles al proceso de la diapédesis. Estos estudios también han permitido clasificar estas moléculas. La mayor parte de las moléculas de adhesión pertenecen a uno de estos cuatro grupos:
1.- Selectinas
2.- Mucinas-like
3.- Integrinas
4. Superfamilia de las inmunoglobulinas
Selectinas
Las selectinas son lectinas específicas de ciertos glicoconjugados que juegan un papel importante en la adherencia a las células del endotelio vascular, que controlan los fenómenos de la inflamación y algunos aspectos de la actividad de las células tumorales.
Las selectinas comprendes tres clases de moléculas denominadas; L, E y P. La mayoría de los leucocitos expresan selectinas del tipo L, mientras que las selectinas E y P, se expresan en las células de los endotelios vasculares. Las selectinas juegan un papel fundamental en al unión de los leucocitos con las células del endotelio vascular.
Mucinas-like
Las mucinas constituyen un grupo de proteínas ricas en serina y en treonina, que están fuertemente glicosiladas. Su estructura especial les permite presentar sus ligandos osídicos sialilados a las selectinas. La selectina L de los leucocitos reconoce las osas sialiladas de las mucinas, CD34 y el Gly-CAM-1, que se expresan en la superficie de algunas células endoteliales de los ganglios linfáticos. Otra mucina la PSGL-1, que se expresa en los neutrófilos, interactúa con la selectina E y la selectina P, que se expresan en el endotelio inflamatorio.
Las moléculas de la familia CD44, se expresan en los leucocitos. Estas moléculas son receptores de hialuronato en las matrices extracelulares y endoteliales de las vénulas post-capilares.
Integrinas
Las integrinas son una familia de glicoproteínas de membrana heterodiméricas, cuya función esencial es la adherencia intercelular entre las células y las matrices extracelulares. Las integrinas juegan un papel esencial en la agregación plaquetaria y en la inflamación, la cicatrización, la respuesta inmunitaria, la migración celular T y las metástasis tumorales.
Hasta el momento presente se han reconocido 12 subunidades y 8 subunidades , susceptibles de formar diferentes tipos de asociaciones.
Las integrinas se unen a un gran número de proteínas de la matriz extracelular, fibronectina, fibrinógeno, laminina, colágeno y numerosos componentes de algunas superfamilias tales como ICAM-1 (Intracellular Adhesión molecule), ICAM-2 e ICAM-3 y VCAM-1(Vascular cell adhesión molecule) (CD106). La unión es dependiente de cationes y necesita de las dos unidades y . Las integrinas tienen que activarse antes de que se puedan unir a sus ligandos.
Propiedades funcionales de las moléculas de adhesión
1.- Especificidad
La región extracelular posee los sitios de unión a los ligandos de las membranas, o a los ligandos solubles. Estos sitios pueden ser determinados por secuencias específicas denominadas adesiotopos. Se trata de sitios de unión dependientes de la estructura tridimensional del receptor.
La afinidad de interacción ligando/receptor puede ser muy elevada, este es el caso de los receptores de las citocinas y los mediadores lipídicos, que permiten la inducción de señales
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sin la agregación de los receptores.
Varias moléculas de membrana pueden interaccionar con varios ligandos, por diferentes sitios específicos, por ejemplo la cadena CD11b de la integrina CD11b/CD18, o de CR3 que puede unir una proteína del complemento (C3bi), el fibrinógeno o polisacáridos de algunos organismos.
2.- Actividad enzimática
Algunas moléculas de membrana tienen una actividad enzimática. Las moléculas CD10, CD13, CD26 y CD73, que son ectopeptidasas, tienen un actividad proteolítica. La actividad de estas moléculas implica la degradación de los ligandos, citocinas y factores de crecimiento, y tienen actividad local de proenzimas, lo que las permite participar en la regulación de la actividad de los mediadores polipeptídicos.
Otras moléculas poseen también sitios enzimáticos, como la tirosina fosfatasa de CD45.
3.- Funciones de señalización
Los estudios realizados en animales transfectados con cDNA mutado, obtenidos por fusión de dos genes, han permitido asignar funciones a ciertas localizaciones de la porción citoplasmática de las proteínas de membrana, demostrando que la región citoplasmática de estas proteínas, contiene los lugares determinantes de las funciones de señalización.
Algunos de estos sitios controlan la interacción con el citoesqueleto, concretamente con la actina, y el proceso de la endocitosis, o de la fagocitosis.
4.- Activación de las moléculas de adhesión
La activación celular puede modificar la orientación de las moléculas de membrana y conducir a la exposición de epítopos no accesibles sobre la célula en reposo es el caso del epítopo CD2R de CD2, sitio de unión de la integrina CD11a/CD18.
La inducción de señales celulares requiere la agregación de los receptores. La fijación del ligando puede implicar la interiorización del complejo ligando/receptor, sin inducir señales celulares.
La expresión de los receptores de membrana está controlada de manera coordinada por las señales intercambiadas entre dos células, después de un contacto a través de sus membranas.
Un ejemplo típico de estas reacciones en cascada, que asocian a las dos células, lo proporciona la interacción linfocitos T/CPA (célula presentadora de antígeno). La unión del TCR al HLA-péptido de la CPA induce la expresión de CD40L (CD154), que al unirse a CD40, induce a su vez la expresión de moléculas CD86 (B7,2) y CD80 (B7.1), ligandos de las dos moléculas de membrana de los linfocitos T, CD28 y CTLA-4.
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Algunas moléculas de adhesión contienen en su estructura un número variable de dominios del tipo de los que aparecen en las inmunoglobulinas, formando un conjunto de moléculas denominado Superfamilia de las Inmunoglobulinas.
Desde un punto de vista molecular, están formados por una estructura de entre 90-110 aa, contienen un puente bisulfuro intricaren que forma un bucle de 60-70 aa. Esta estructura se encuentra en las inmunoglobulinas y en otras muchas moléculas de naturaleza proteica.
Pertenecen a este grupo moléculas del tipo ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3 y VCAM, que se expresan en las células endoteliales y se unen a diversas clases de integrinas.
También pertenecen a este grupo las moléculas HLA clase I y HLA clase II, el TCR de los linfocitos T, el BCR de los linfocitos B y las inmunoglobulinas.
Moléculas de repulsión
Recientemente se han descrito moléculas que tienen una acción inversa a la de las moléculas de adhesión; presentan una actividad antiadhesiva, permitiendo a las células separarse. La familia de las semaforinas, entre las que se encuentra la colapsina, es una de estas células. CD100 es también una molécula perteneciente a esta familia.