Tolerancia inmunológica
La tolerancia se define como un estado de insensibilidad al antígeno. Esto ocurre cuando la interacción de un antígeno con linfocitos antígeno específicos, causa señales que hacen que estos no se activen o que se inactiven. Sólo las células con receptores antígeno específicos , linfocitos, pueden ser tolerados. La consecuencia de la tolerancia es que la célula o el individuo expuestos al antígeno se hacen tolerantes al mismo. La tolerancia inducida durante las etapas tempranas del desarrollo de los linfocitos se denomina tolerancia central, mientras que la tolerancia inducida en linfocitos maduros se denomina tolerancia periférica. La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios, la médula ósea para células B y el timo para células T.
El proceso de generar la diversidad en receptores de las células B (BCRs) y receptores de las células de T (TCRs) inevitablemente genera receptores que pueden reconocer auto antígenos. Las células B y las células T con receptores para auto antígenos se denominan autorreactivas. Las células B autoreactivas, procedentes de la línea germinal, son generalmente toleradas en la médula ósea donde surgen y las células T procedentes de la línea germinal autorreactivas son toleradas en el timo durante la selección negativa. La selección negativa asegura que la mayoría de las células B y T que surgen en la periferia, reaccionan sólo con antígenos extraños tolerados.
Mecanismos de mantenimiento de la autotolerancia
El Sistema Inmunológico ha desarrollado varios mecanismos para mantener la tolerancia central en los compartimentos de las células B y de las células T. Estos mecanismos son la anergia, la delección y la ignorancia clonal. Además, la configuración del receptor se ha demostrado como un mecanismo importante para mantener la tolerancia de las células B ingenuas.
La anergia se define como la inactivación funcional de una célula, que pasa a no activarse al contacto con los autoantígenos. Las células B anérgicas, no puede ser activadas, no pueden proliferar y diferenciarse en células que secretan anticuerpos, al contacto de su BCR con el antígeno. De la misma manera, la unión del TCR de las células T anérgicas, no los activa para proliferar y diferenciarse en células de T funcionales que producen citocinas y receptores para las citocinas.
La delección es el mecanismo por el cual células B autorreactivas y las células T, son eliminadas del repertorio. La apoptosis (la muerte celular programada) es la base para la mayor parte de la selección negativa que se desarrolla en el timo para las células T, y en la médula ósea para las células B. Las células T doble positivas, que unen con alta afinidad antígenos más HLA propio en el timo, sufren una delección rápida. De la misma manera, las células B inmaduras que unen con fuerte afinidad autoantígenos en la médula, sufren una delección.
La ignorancia clonal se refiere a un estado de los linfocitos autorreactivos, que no están ni anergizados ni suprimidos, ni han sufrido una corrección del receptor. En cambio, coexisten con el antígeno y permanecen en un estado inactivado debido a su débil afinidad para el autoantígeno o a una concentración baja de autoantígeno. A diferencia de las células anérgicas, las células con ignorancia clonal no son intrínsecamente insensible al antígeno. De hecho, ellas pueden ser activadas en ciertas condiciones; por lo tanto, su presencia plantea una amenaza potencial para el huésped.
Las células B y T inmaduras, son más fácilmente tolerables que los linfocitos maduros. La fuerza o la avidez de interacción del BCR o TCR con un auto antígeno determinan si la célula auto reactiva es anergizada o suprimida. Para las células B, la avidez depende de la afinidad de interacción entre el receptor de inmunoglobulina y su antígeno, densidad de los receptores sobre la superficie de la célula de B, y la naturaleza y la concentración del auto antígeno. Cuanto mayor es la afinidad del anticuerpo para su antígeno y más receptor de
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inmunoglobulina es expresado sobre la membrana de la célula B, mayor es la avidez de la interacción anticuerpo/antígeno.
Tolerancia de las células B
Cuando se emplea un modelo animal doble transgénico que puede expresar un anticuerpo de alta afinidad y el gen que codifica para el antígeno reconocido por el anticuerpo, es posible demostrar que las células T autorreactivas pueden ser controladas por dos mecanismos diferentes:
1.- Cuando el antígeno se expresa en la superficie celular, las células B autorreactivas son físicamente eliminadas por un mecanismo denominado delección clonal. En el caso de las células B autorreactivas que tiene su proceso de autorregulación, sus mIg de superficie aparecen en células que están en la médula, pero no hay células B con IgM de superficie, o son muy raras, en los ganglios.
2.- Las células B, que secretas anticuerpos dirigidos contra autoantígenos solubles se hacen enérgicas. En estos casos las células enérgicas pueden emigra desde la médula hacia la periferia, pero son incapaces de cooperar eficazmente con los linfocitos T cooperadores. Estas células B expresan IgM en su superficie y conservan IgD.
Las células B pueden hacerse tolerantes “in vivo” por:
1.- Fuertes concentraciones de anticuerpos contra IgM, que bloquean la diferenciación de las células B inmaduras en el estadio de pre-linfocito B (aborto clonal)
2.- Concentraciones débiles de anticuerpos contra IgM que pueden estimular a las células B y en ausencia de coestímulos apropiados los hacen enérgicos.
3.- La utilización de un ligando de alta afinidad polivalente, dirigido contra IgM puede producir una delección clonal
4.- Las células B de memoria son extremadamente sensibles a los antígenos multivalentes, que les son presentados en ausencia de moléculas coestimulantes, provenientes de las células T auxiliares y se hacen enérgicos. Este mecanismo permite la eliminación progresiva de las células B autorreactivas, por acumulación de mutaciones somáticas.
Tolerancia periférica
Las células B y T auto reactivas, de vez en cuando, evitan la selección negativa y entran en la periferia. Además, las células B sufren mutaciones somáticas en la periferia y a veces las mutaciones causan la adquisición de especificidades autoreactivas. Por lo tanto, la tolerancia periférica se ha desarrollado como una red de seguridad para atrapar células B autoreactivas y células T autoreactivas, que se escapan o surgen en la periferia. Los mecanismos de tolerancia periférica incluyen no sólo la anergia y la delección, sino también la muerte de células inducidas por activación y la actividad de células T reguladoras.
Tolerancia oral
La tolerancia oral es definida como la carencia de una respuesta humoral o celular frente a antígenos ingeridos con los alimentos. Esta tolerancia es mediada por células T y depende de la dosis de antígeno ingerido. Los antígenos a dosis bajas inducen células supresoras TH3, mientras que los antígenos ingeridos a dosis altas inducen células T anérgicas o inducen delecciones. La tolerancia oral se inicia en primer lugar cuando el antígeno se pone en contacto con el tejido linfoide (GALT), donde se incluyen las células epiteliales de las vellosidades intestinales, los linfocitos intraepiteliales, linfocitos de la lámina propia, y los nódulos linfáticos de las placas de Peyer (PP). Las células dendríticas son las APCs principales en el territorio GALT y así capturan y presentan los antígenos ingeridos, aunque otras APCs como los macrófagos, células B, y células epiteliales presentes también presentan antígenos.
Cuando son administradas dosis grandes de antígeno de alimentos, no todo está degradado cuando el alimento alcanza el intestino delgado; por consiguiente, algunos antígenos de alimentos son absorbidos intactos en la circulación general. En esta situación el antígeno es entonces procesado y presentad por APCs periféricas en ausencia de interacciones coestimulantes, lo que resulta en la insensibilidad de las células TH 1.
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En el intestino se inducen bajas dosis de tolerancia. El entorno de las citocinas de la zona GALT contiene niveles elevados de IL-4, IL-10, y TGF-TH2 a TH3 e inhibe la diferenciación de las células TH1. Las células TH3, realizan la supresión vía la secreción de TGF-H3 es antígeno específica, pero su supresión es antígeno inespecífica.
La molécula CTLA-4 juega un papel importante en al inducción de la muerte celular. Después de la activación, los linfocitos T aumentan la expresión en su membrana de CTLA-4. En un primer momento, las células T son coestimuladas de manera eficaz por el antígeno a través del TCR, por CD28 y por B7. Esta estimulación implica una secreción autocrina de IL-2, una superexpresión de CD25, receptor para la IL-2, una superexpresión de CTLA-4 y una progresión de células activas.
En una segunda etapa, la reorganización del TCR por un segundo contacto con el antígeno y la unión de CTLA-4 con B7, bloquean la señales enviadas por CD28, lo que se traduce en una supresión en al secreción de IL-2 y la detención del ciclo celular.
CTLA-4, juega, pues, un papel importante en el control negativo de la activación de los linfocitos T.
Experimentalmente se ha podido comprobar que en los ratones knock-out que no tienen CTLA-4, desarrollan síndromes linfoproliferativos, similares a los que se producen en las personas que no tienen Fas.
Zonas privilegiadas del Sistema Inmunológico
Hay varios sitios en el cuerpo donde no se desarrolla una respuestas inmune frente a patógenos, células tumorales y trasplantes de tejidos no compatibles. Estos sitios, conocidos como sitios inmunes privilegiados, incluyen el ojo, el testículo, el cerebro, el ovario, y la placenta. El ojo es uno de los mejores ejemplos de sitio inmunológicamente privilegiado. Este hecho se pone de manifiesto en los trasplantes de cornea que se pueden realizar sin compatibilidad HLA y sin tratamiento inmunosupresor.
Antes se pensaba que la protección inmune en los sitios inmunológicamente privilegiados era debida a la carencia de drenaje linfático y que la barrera hemática impedía a las células inflamatorias alcanzar antígenos en estos sitios. Sin embargo, ahora se conoce que otros factores, como citocinas immunosupresoras y la expresión de Fas-L, juega un papel importante en el establecimiento del privilegio inmune. Se ha puesto de relieve que Fas-L , se expresa sobre varios tipos de células encontradas en los sitios inmunes privilegiados y la interacción de estas células que expresan Fas-L con las células T inflamatorias infiltradas que expresan Fas, conduce a apoptosis de estas células.
Las células pigmetarias de la retina, y las células endoteliales de la córnea expresan Fas-L, e inducen la apoptosis de las células T inflamatorias. Los trasplantes de cornea realizados en ratones son siempre exitosos, ya que las células del injerto expresan Fas-L que elimina a las células T inflamatorias que expresan Fas y previenen de esta manera el daño al injerto y el rechazo. Cuando se trasplantan corneas de ratones alogénicos, cuyas células carecen de Fas-L funcional, (ratones gld) los injertos son rechazados porque los linfocitos Fas+, no puede ser eliminados por Fas-L, por mecanismos de apoptosis.
Regulación de la respuesta. Células T supresoras
A principios de los años setenta, algunos experimentos sugirieron que una población especializada de células de T podía suprimir la respuesta de otros linfocitos. Sin embargo, la incapacidad para aislar e identificas células T supresoras, hizo dudar sobre la existencia de esta población de células T. En los años noventa se identificó una población de células T CD4 + con la capacidad de regular la función de otras células T. Estas células T supresoras reguladoras (Treg) como a menudo son denominadas, expresan CD25, el receptor IL-2, y son por lo tanto CD4 + CD25+. El marcador CD25 no solo se expresa en las células supresoras T, también se expresa en la membrana de los CD4+ efectores activados.
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Las células T CD4+CD25+, supresoras al principio fueron descubiertas en ratones, pero también han sido encontradas en humanos. Estas células parece que se derivan de un linaje único de células CD4+, que son seleccionadas durante el desarrollo de las células T en el timo. Estos linfocitos no producen o producen niveles muy bajos de IL-2. Algunos de estos linfocitos puede producir citocinas inmunosupresoras como el factor de crecimiento de tumores (TGF-supresora. Expresan receptores para las quimioquinas CCR4 y CCR8, que les ayudan en su migración a órganos inflamados y nódulos linfáticos de drenaje. Estos linfocitos constitutivamente expresan CTLA-4, aunque aún no se conozca la importancia de la expresión de esta molécula.
Los linfocitos T supresores CD4+CD25+, requieren el contacto específico con el TCR para ser activados, pero no proliferan en respuesta al estímulo TCR. Una vez que son activados, su función supresora no es específica de antígeno y requiere el contacto con células T respondedoras. Las células supresoras inhiben la proliferación y la activación de las células T CD4 + y T CD8+, y previenen la transcripción de IL-2 en las células T respondedoras. Las células CD4+CD25+, supresoras T, pueden ser clínicamente relevantes. El aumento de estas células T puede ser importante para tratar enfermedades autoinmunes y para la supresión del rechazo contra el injerto. El agotamiento de estas células puede potenciar la respuesta inmune en las vacunas contra tumores y vacunas contra agentes infecciosos como el HIV.
Otros dos tipos de células T que tienen actividad supresora han sido identificados dentro de la población de células CD4+. Estas células se conocen como células T reguladoras de tipo 1 (Tr1) y células TH3. Estas células T reguladoras parecen ser CD25- o CD25low, pudiendo ser diferenciadas por los perfiles de citocinas que producen. Las células Tr1, producen altos niveles de IL-10, y TGF- y median la supresión vía estas citocinas. Producen muy poco o nada IL-2 e IL-4. Las células Tr1 parecen estar implicadas en la protección contra la enfermedad inflamatoria intestinal en ratones y la diabetes autoinmune en ratas. Los estudios sugieren que estas células T puedan surgir cuando las células CD4 + T son activadas en presencia de IL-10.
Las células TH3 han sido identificadas en estudios de tolerancia oral. Estos linfocitos son distintos a las subpoblaciones TH1 y TH2. Ellos producen principalmente TGF- y median la supresión vía la secreción de esta citoquina (TGF-). También producen cantidades variables de IL-10 e IL-4 y las citocinas son las responsables de su diferenciación.
Regulación de la respuesta
Son varios los mecanismos de control que regulan la respuesta del Sistema Inmunológico
Control por el antígeno
La respuesta inmune está inducida en gran parte por el antígeno. A medida que disminuye el nivel de antígeno, también lo hace la intensidad de la respuesta. Los antígenos pueden competir entre sí, como resultado de la competición entre los péptidos procesados por su ubicación en la ranura disponible de las moléculas HLA.
Control con participación del complemento y los anticuerpos
Los anticuerpos IgM tempranos y el C3d refuerzan la respuesta de anticuerpos, mientras que la IgG inhibe la respuesta por medio del re
Regulación de las células T
Las células T activadas expresan receptores para TNF-α, entre los que se incluyen Fas, que actúan como receptores de muerte y restringen la expansión clonal ilimitada por un proceso denominado muerte celular inducida por activación. Con niveles altos de antígeno, las células T que suprimen a las células T cooperadoras surgen como control por retroalimentación de la expansión excesiva de los Th.
Los epítopos supresores y cooperadores sobre la misma molécula pueden ser distintos.
En algunos casos de supresión, los efectores son células T CD8 restringidas en forma directa, poco probable o indirecta mediante un intermediario CD4.
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La supresión bien puede deberse a interacciones T-T sobre la superficie de las células presentadoras de antígeno. Al igual que las células Th1 y Th2 se inhiben mutuamente -4/IL-10. Pueden existir dos tipos de células CD8 con actividad supresora: una del tipo Tc2 hallada en pacientes con lepra lepromatosa que elaboran IL-4 y que suprimen las células Th1, y las otras células Tc1 que
Redes de idiotipos
Los receptores específicos de antígeno sobre los linfocitos pueden interactuar con los idiotipos sobre los receptores de otros linfocitos para formar una red. Los antiidiotipos pueden ser inducidos por idiotipos autólogos. En la vida temprana puede apreciarse una red de idiotipos que comprende a la mayoría de las células B-1 CD5. También pueden demostrarse interacciones idiotípicas de células T. Las redes idiotípicas preestablecidas comprenden algunos linfocitos con autorreactividad para autoantígenos dominantes. Se especula que esta vigilancia de lo propio ayuda a regular las reacciones autoinmunes no deseadas y puede ayudar a dirigir la respuesta contra antígenos infecciosos sobre dominantes de antígenos conservados.
Los idiotipos que se presentan con frecuencia y son compartidos por numerosos anticuerpos (idiotipo público o de reacción cruzada) son diana para la regulación por antiidiotipos en la red, lo que proporciona así otro mecanismo para el control de la respuesta inmune.
Factores genéticos que influyen en la respuesta inmune
Alrededor de 10 genes controlan la respuesta global de anticuerpos contra antígenos comple-jos; algunos afectan al procesamiento de los antígenos y la actividad microbicida de los macró-fagos y otros regulan el índice de proliferación de las células B en diferenciación. Los genes de las inmunoglobulinas y el TCR son muy adaptables porque se reordenan para crear los receptores de antígenos. Los genes de la respuesta inmune se localizan en el locus HLA clase II y controlan las interacciones necesarias para la colaboración T-B.
Redes inmunoneuroendócrinas
Los sistemas inmunitario, neurológico y endocrinológico interactúan para formar circuitos reguladores. La retroalimentación por las citocinas aumenta la producción de corticosteroides y es importante porque limita la actividad de Th1 y los macrófagos. Los estrógenos pueden ser en gran parte responsables de las respuestas inmunes más activas en el sexo femenino en relación con el masculino.
Efectos de la dieta y otros factores sobre lo inmunidad
La desnutrición caloricoprotéica deteriora en gran medida la inmunidad celular y el poder microbicida de los fagocitos. El ejercicio, los traumatismos, la edad y la contaminación ambiental pueden actuar para deteriorar los mecanismos inmunes. El patrón de citocinas producidos por las células en sangre periférica cambia con la edad, la IL-2 disminuye y TNF, IL-1 e IL-6 aumentan.
Factores que influyen en las poblaciones Th1 y Th2
La posible estimulación preferencial de la síntesis de anticuerpos de las mucosas por la vitamina D involucra la promoción de la migración de las células dendríticas hasta las placas de Peyer. Mediante la actividad reguladora negativa de los macrófagos, disminuye la eficacia de los Th1. El cortisol y la dehidroepiandrosterona (DHEA) son productos de la glándula suprarrenal y tienen efectos opuestos sobre la subpoblación Th1. Una deficiencia relativa de DHEA conduce a un rendimiento escaso de Th1. Las células T NK tiemarcador de las células natural killer NK1.1 y secretan citocinas entre las que se incluyen lL-4, que estimulan las células
Senescencia del Sistema Inmunitario
La senescencia implica la disminución progresiva de las funciones del organismo acompañada de una perdida de la fertilidad y el aumento de la mortalidad a medida que la edad avanza. Este proceso comienza en el momento mismo del nacimiento y es inevitable a lo largo de la
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vida. La senescencia afecta a muckos órgano y entre ellso y de una manera importante al Sistema Inmunológico.
El Sistema inmunitario se ve afectado con carácter genal pruciendose cambios importantes:
- Modificaciones de los precursores de los linfocitos situados en la médula.
- El timo involuciona
- Disminuye el numero de células nativas
- Aumenta eñl numero c ecélulas T efectoras
- Hay una clara afectación de la respuesta humoral
- Disminución de la función NK
- Disminución de la función de los amcrófagos
- Disminución de la actividad de los granulocitos
- Se crea una situación proclive a procesos inflamatorios
Los diferentes componentes del Sistema Inmunitario se van modificando con la edad. Durante el proceso de envejecimiento los linfocitos T se reducen en número, tanto los linfocitos TCD4 como los linfocitos TCD8; por el contario las células memoria aumentan. La expresión de algunas moléculas especializadas, como los receptores de los linfocitos. también se ven reducidas en su expresión.
La proliferación celular contra mitógenos está reducida, afectando a la presentación de los antígenos, a las moléculas de señalización y a la producción de citocinas.
Los mayores cambios a lo largo del proceso de envejecimiento se traducen en:
1.- Reducción del número de linfocitos T
2.- Aumento de las células memoria (CD45RO)
3.- Disminución de las células T ingenuas (CD450RA)
4.- Disminución de la respuesta a mitógenos
5.- Disminución de los linfocitos responsables de la hipersensibilidad retardada
6.- Disminución de la expresión de CD3, CD154, y CD28
7.- Aumento de la expresión de CD25 y HLA clase II
La reducción de la proliferación de los linfocitos T puede ser debida a defectos intrínsecos, a un defecto en la función de las células accesorias o a una señalización incorrecta en la membrana celular que afectaría a los receptores celulares. Las células T no activadas necesitan señales de coestimulación entre el TCR y otras moléculas como B7. La ineficiencia en esta última molécula (B7) puede conducir a una situación de apoptosis o anergia. Las alteraciones de algunas moléculas como CD28, CD154 y CD3, juegan un papel importan en el proceso de inmunosenescencia.
Los defectos en la fosforilación de los residuos tirosina por la acción de ZAP70 en los linfocitos CD4, sugiere que la activación vía TCR se ve afectada.
La secreción de citocinas, como la IL-2 se ve significativamente afectada, algo similar ocurre con el receptor de esta citoquina (IL-2R) lo que se traduce en una perdida de su capacidad de estimulación y la disminución de su capacidad linfoproliferativa.
Inmunopatología
Autoinmunidad
La Autoinmunidad patológica viene definida por reacciones de base inmunológica, persistentes y de larga duración, en las que intervienen antígenos propios (autoantígenos). Su expresión clínica es la consecuencia de la alteración orgánica o funcional de las células, u órgano donde reside el antígeno que interviene en la reacción. La artritis reumatoide y la diabetes tipo 1, son enfermedades autoinmunes.
Inmunodeficiencias
En ocasiones existe una deficiencia de alguno de los componentes del sistema inmune, apareciendo las enfermedades que llamamos inmunodeficiencias primarias. En ellas, el defecto se circunscribe en general a un solo aspecto de la respuesta, por lo que se pueden catalogar como inmunodeficiencias específicas cuando se afectan los linfocitos B o T. También pueden ser inespecíficas, cuando se afectan los mecanismos de respuesta inespecífica, complemento y fagocitosis. Las inmunodeficiencias pueden ser congénitas cuando se produce una alteración (mutación) durante el desarrollo embrionario; que afecta a componentes del sistema inmunitario. La patología (generalmente procesos infecciosos) aparece a las pocas semanas del nacimiento. Las inmunodeficiencias secundarias se pueden producir a cualquier edad y son debidas a agentes diversos, fármacos o microorganismos.
Hipersensibilidad
La respuesta del Sistema Inmunitario nos protege de las agresiones antigénicas. Pero en determinadas ocasiones el organismo reacciona de una forma inapropiada o excesiva de manera que se pueden ocasionar diversos tipos de daño tisular. La respuesta del organismo para producir una reacción de hipersensibilidad depende del agente patógeno y de la genética del individuo. El asma es una enfermedad producida por la reacción de hipersensibilidad tipo I.