La respuesta especifica citotóxica
En la respuesta citotóxica de tipo adaptativo se ponen en juego varias poblaciones de linfocitos, los linfocitos TCD8 citotóxicos (Tc), los linfocitos y los linfocitos NK (natural killer), los linfocitos NKT y en rarísimas ocasiones los linfocitos CD4+ cooperadores.
En el proceso de citotoxicidad celular los linfocitos que juegan un papel primordial, de todos los anteriormente mencionados, son los linfocitos TCD8+ y los NK.
En el proceso de citotoxicidad celular los linfocitos que juegan un papel primordial, de todos los anteriormente mencionados, son los linfocitos TCD8+ y los NK.
Funciones de las células T CD8+
Los linfocitos T citotóxicos, CTL, se generan por la activación de células T citotóxicas (Tc) Estas células efectoras tienen propiedades líticas y son capaces de eliminar antígenos extraños, pueden reconocer y eliminar células propias alteradas, como células infectadas con virus y células tumorales y participan en las reacciones de rechazo de injertos. Los CTL son CD8+ y en consecuencia se restringen por moléculas HLA clase I, aunque en raros casos algunas células T CD4+ restringidas por moléculas HLA clase II actúan como linfocitos T citotóxicos. Debido a que prácticamente todas las células nucleadas del organismo expresan moléculas HLA clase I, los CTL pueden reconocer y eliminar cualquier célula del organismo.
Los linfocitos T citotóxicos, CTL, se generan por la activación de células T citotóxicas (Tc) Estas células efectoras tienen propiedades líticas y son capaces de eliminar antígenos extraños, pueden reconocer y eliminar células propias alteradas, como células infectadas con virus y células tumorales y participan en las reacciones de rechazo de injertos. Los CTL son CD8+ y en consecuencia se restringen por moléculas HLA clase I, aunque en raros casos algunas células T CD4+ restringidas por moléculas HLA clase II actúan como linfocitos T citotóxicos. Debido a que prácticamente todas las células nucleadas del organismo expresan moléculas HLA clase I, los CTL pueden reconocer y eliminar cualquier célula del organismo.
Las células muertas por un CTL, se denominan células diana. Estas células diana, pueden ser unas células especializadas que presentan antígenos, tal como una célula dendrítica, o cualquier otra célula del organismo. En contraste con el TCR de las células CD4 (que reconocen antígenos restringidos por moléculas HLA clase II), el TCR de un linfocito T CD8+ reconoce la combinación de un péptido en asociación con moléculas HLA clase I sobre la superficie de una célula. Esta interacción, unida a la presencia de segundas señales apropiadas, causa la muerte de la célula que presenta el péptido.
La reacción inmunitaria mediada por los CTL puede dividirse en tres fases:
1.- En un primer momento los linfocitos TCD8+ naif se activan por un epítopo especifico. En el tejido infectado las células dendríticas capturan el antígeno. Estas células se diferencian y emigran a los órganos linfoides. Las células dendríticas secretan numerosas quimiocinas que atraen a los linfocitos y expresan numerosas moléculas de adhesión.
2.- Se genera una respuesta TCD4. Estos linfocitos reconocen específicamente el complejo HLA clase II+péptido con su TCR lo que genera linfocitos Th1 efectores.
3.- Selección clonal. Un linfocito TCD8+ reconoce el complejo HLA clase I+ péptido en la superficie de la célula dendrítica. En ese momento se establece una cooperación TCD4 sobre HLA clase II de la célula dendrítica lo que hace que el CD4+ secrete IL-2 que contribuye a la diferenciación y la proliferación del linfocitoTCD8+ citotóxico.
Los linfocitos T citotóxicos efectores se generan a partir de precursores propios.
Las células Tc vírgenes son incapaces de destruir células blanco y por esta razón se denominan precursores de CTL (CTL-P). Sólo después de activarse, un CTL-P se diferencia a célula CTL funcional con actividad citotóxica. Al parecer, la generación de CTL a partir de CTL-P requiere cuanto menos tres señales secuenciales:
1.- Una señal específica de antígeno transmitida por el complejo TCR cuando reconoce un complejo HLA clase I+ antígeno.
2.- Una señal coestimuladora transmitida por la interacción CD28-B7 del CTL-P y la célula que presenta el antígeno.
3.- Una señal inducida por la interacción de lL-2 con el receptor de lL-2 de alta afinidad que tiene como resultado la proliferación y diferenciación del CTL-P activado por antígeno.
Los CTLP no activados no producen lL-2, no expresan receptores para lL-2, no proliferan y no poseen actividad citotóxica. Cuando un antígeno activa un linfocito Tc se inicia la expresión del receptor de la lL-2. La cantidad de lL-2 secretada por un CTL- P activado por antígeno puede ser suficiente para inducir su proliferación y diferenciación. Esto es particularmente cierto en los CTL-P memoria, cuyas necesidades de activación son más bajas que las de células vírgenes.
En general, para proliferar y diferenciarse hacia CTL efectores, los CTL-P activados necesitan lL-2 adicional producida por células Th1 en proliferación. El hecho de que no expresen el receptor para IL-2 hasta después de activarse por antígeno, unido al complejo HLA clase I+péptido, favorece la expansión local y la adquisición de citotoxicidad sólo contra los CTL-P específicos de antígeno. Las células T CD8 + también sintetizan citocinas; muchos linfocitos CD8+ producen citocinas asociadas con el fenotipo Th1 CD4+. Entre estas citocinas cabría destacar IFN-γ, que regula ciertas infecciones virales y bacterianas, Así como TNF-, que desempeña un papel en la muerte de células diana. Otros linfocitos T CD8+, sin embargo, sintetizan citocinas como IL-4, que está asociada con células CD4+ TH2.
Una vez que el CTL ha reconocido al antígeno y la célula ha sido eliminada disminuyen las concentraciones de IL-2 lo que hace que el linfocito Tc entre en apoptosis. Este es un mecanismo de seguridad, ya que la respuesta disminuye con rapidez y se evita que la célula citotóxica produzca un daño adicional en los tejidos.
Activación de las células T CD8+
Las células T +CD8 , que surgen del timo, no pueden matar células; primero deben ser activados para proliferar y reconocer a las células diana. La activación requiere una primera señal péptido/HLA, que actúa recíprocamente con el TCR, y posteriormente una segunda señal de coestimulación. El desarrollo de la función citolítica, requiere también la síntesis de citocinas, incluyendo IL-2, IFN-γ la IL-12.
La activación de los linfocitos CTL en la respuesta a una infección viral, puede seguir dos vías.
1.- En una primera fase, los linfocitos CD4 específicos activados producen IL-2.
2.- En una segunda etapa la combinación de la célula diana infectada por virus y la IL-2 producida por los linfocitos CD4 activados, induce la proliferación de células T CD8+ y su diferenciación. Los linfocitos CD4+ específicos de virus en esta respuesta son activados por antígenos virales presentados por moléculas MHC clase II de una APC, como una célula dendrítica o un macrófago. En esta vía, el epítopo viral que activa a las células CD4+, es probablemente diferente del epítopo que activa las células T CD8+.
Las células T CD8+ pueden ser activadas sin células T CD4+, como ha sido descrito en la respuesta frente a algunos virus. En esta vía, denominada activación cruzada, los antígenos derivados del virus son transferidos desde las células infectadas por el virus, que están muertas o son eliminados por APCs profesionales, como células dendríticas. Las células dendríticas, entonces, procesan los antígenos virales vía moléculas HLA clase I, y presentan péptidos virales específicos a las células CD8+. Como las células dendríticas, también expresan moléculas coestimuladoras como B7, que pueden activar CD8+ específicos de virus.
Mecanismo de acción de los linfocitos Tc
Los fenómenos primarios en la muerte mediada por CTL son:
1.- La formación de un conjugado
2.- El ataque a la membrana de la célula diana
3.- La disociación del CTL
4.- La destrucción de la célula diana.
Cuando un CTL específico de antígeno se une con la célula diana, ambas células interactúan. A continuación se disocia el CTL de la célula y busca otra célula blanco. Unas cuantas horas después de la separación del CTL, la célula muere por apoptosis.
Secuencia del proceso
- El complejo de membrana TCR-CD3 del TCL reconoce al antígeno restringido por moléculas HLA clase I en la célula diana.
- Después se produce una unión de la integrina LFA-1 de la membrana del CTL con la molécula lCAM de la membrana de la célula diana.
- La activación de CTL hace que la molécula LFA-1 pase de un estado de avidez baja a otro de avidez alta, lo que facilita la unión del TCL a la célula diana.
- LFA-1 persiste en estado de avidez alta sólo durante 5 ó 10 minutos, después regresa al estado de avidez baja. Esta disminución de la avidez de LFA-1 facilitar la disociación del CTL de la célula diana.
Inducción de apoptosis en la célula diana
Los CTL inducen a las células diana a suicidarse. Los CTL poseen en su citoplasma gránulos de almacenamiento que contienen monómeros de 65kDa de una proteína que forma poros llamada perforina o citolisina y varias proteasas de serina denominadas granzimas o fragmentinas. Los CTL-P carecen de gránulos citoplásmicos y de perforina; cuando se activan, aparecen gránulos citoplásmicos que llevan monómeros de perforina recién expresados. Inmediatamente después del contacto con la célula diana, el aparato de Golgi congrega y almacena los gránulos reorientados dentro del citoplasma del CTL para concentrarlos cerca de la unión con la célula blanco.
Seguidamente se liberan monómeros de perforina y granzimas de los gránulos por exocitosis hacia la zona de unión entre las dos células. A medida que los monómeros de perforina entran en contacto con la membrana de la célula diana, experimentan un cambio conformacional de un dominio anfipático que se inserta en la membrana de la célula diana; luego se polimerizan los monómeros (en presencia de Ca2+)para formar poros cilíndricos con un diámetro interno de 5 a 20nm.
La perforina muestra cierta homología de secuencia con el componente C9 terminal del sistema de complemento y los poros en la membrana formados por la perforina son similares a los que se observan en la lisis mediada por complemento.
Las granzimas, son proteínas con actividad parecida a la tripsina (granzima A), actividad específica de residuos ácido aspártico (granzima B) y de actividad no conocida (granzima C). Las granzimas no son citolíticas por ellas mismas, sino que su actividad se centra en aumentar la actividad citolítica de las perforinas.
Las granzimas A y B se relacionan con la apoptosis. Un ratón sin el gen de la perforina A tiene una actividad citotóxica disminuida. Un ratón knock-out para la granzima B no puede fragmentar el DNA.
La perforina es fundamental en la destrucción de la célula diana. La formación de los poros en la membrana celular facilita el paso de las granzimas al citoplasma de la célula diana.
Inducción de apoptosis
La inducción de apoptosis por parte de los CTL depende de varios mecanismos:
1.- La interacción del ligando Fas unido a la membrana de CTL con el receptor FasL en la superficie de la célula blanco.
2.- La actividad de unas proteasas denominadas caspasas.
Vía Fas/FasL
Esta vía directa depende de la proteína Fas expresada en la superficie de la célula de manera constitucional. El fenómeno de la apoptosis necesitara de la interacción con el ligando Fas (FasL) de otra célula o que se exprese en la misma célula. Después de esta interacción, la acción hace intervenir las caspasas citoplasmáticas. Enseguida los mecanismo propios de la apoptosis se activan, en particular las endonucleasas nucleares que fragmentan el DNA del núcleo.
La apoptosis se caracteriza por:
- Fragmentación del DNA del núcleo de la célula entre los nucleosomas, en segmentos de 200-300 pares de bases por la acción de las endonucleasas. La cromatina se condensa y se marginaliza a nivel de la membrana nuclear que se altera.
- El citoplasma se retrae con disminución global del volumen de la célula que pierde su adherencia con las células vecinas. Las invaginaciones de la membrana aíslan los futuros cuerpos apoptóticos que contienen gránulos intracitoplasmáticos aún funcionales rodeados de membrana citoplasmática.
La membrana plasmática sufre modificaciones mínimas, como la exposición hacia el exterior de las fosfatidilserinas, puestas de manifiesto por la fijación de la anexina V. La permeabilidad de la membrana se altera poco y los colorantes vitales no penetran en el interior.
Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por varios tipos de células, como lo fibroblastos y los macrófagos, sin intervención del complemento.
La apoptosis es un fenómeno fisiológico que se produce en los ganglios y en el timo.
Vía de las caspasas.
Las caspasas se encuentran en las células como proenzimas inactivas (procaspasas) que requieren ser digeridas por segmentación proteolítica para convertirse en las formas activas. Se ha identificado una docena de caspasas. La segmentación de una procaspasa produce una caspasa iniciadora activa, que segmenta otras procaspasas y activa, en consecuencia, su acción proteolítica. El resultado final es la apoptosis de la célula.
El resultado final de las vías de perforina/granzima más la mediada por Fas es la activación de vías de muerte latentes (apoptosis) que se encuentran en la célula blanco lo que provoca la muerte de la célula.
Células NK
Las células asesinas naturales que participan en la defensa inmunitaria contra virus y tumores representan el 5-10% de la población celular. Las células NK producen, además, varias citocinas importantes desde el punto de vista inmunológico, que regulan la inmunidad innata y la adaptativa. La producción de lFN-γ por células NK potencia la participación de macrófagos en la inmunidad innata por activación de las actividades fagocíticas y microbicidas.
En estas células el reconocimiento de la diana no es el antígeno. Los receptores NKAR, aún mal identificados, reconocen estructuras glucídicas. La actividad de los NK constituye un elemento muy importante de la defensa antiviral y antitumoral. Algunos individuos, casos muy raros, que no tienen células NK sufren infecciones virales repetidas por virus del grupo herpes. Por otro lado, las células NK vigilan la expresión de antígenos HLA I con antígenos restringidos, lisando las células que los expresan total o parcialmente. Las células infectadas por virus o las células tumorales parcialmente alteradas pueden ser destruidas por este mecanismo.
Las células asesinas naturales (NK) y las células T comparten algunas características:
Las NK son células linfoides derivadas de la médula ósea que comparten un progenitor temprano común con las células T. Expresan algunos marcadores de membrana que se encuentran en monocitos y granulocitos y algunos que son típicos de células T.
Receptores de los linfocitos T citotóxicos y los NK
Al parecer, las células asesinas naturales destruyen células tumorales e infectadas por virus mediante procesos similares a los que ejercen los linfocitos T citotóxicos. Las células NK llevan FasL en su superficie e inducen con facilidad la muerte de células blanco que poseen Fas. El citoplasma de células NK contiene múltiples gránulos que incluyen perforinas y granzimas. A diferencia de los CTL, que requieren activarse antes de la aparición de los gránulos, las células NK son citotóxicas de manera constitutiva y siempre tienen gránulos grandes en su citoplasma. Después de adherirse a una célula blanco, en las células NK tiene lugar la degranulación con liberación de perforina y granzimas en la unión de la interacción celular.
La acciones de las perforinas y granzimas en la muerte de células blanco por apoptosis mediada por NK son semejantes a los procesos mediados por linfocitos T citotóxicos.
Existen, no obstante, algunas diferencias importantes entre los TCL y los NK:
- El reconocimiento de las células blanco por los NK no está restringido por HLA.
- La respuesta celular NK no genera memoria inmunitaria.
- Las células asesinas naturales tienen receptores de activación e inhibición
- Las células NK se activan a células LAK por la acción del IFN gamma y la IL-2.
- Receptores de activación (AR). Algunos de los AR son lectinas tipo C, llamadas así porque tienen dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes del calcio.
Un ejemplo de lectina tipo C que se halla en células NK es NKR-Pl, que tiene propiedades de activación. Además de las lectinas, pueden participar en la activación de los NK otras moléculas, entre ellas CD2 (receptor para la molécula de adherencia, LFA-3), y el receptor FcIII, CDI6. Además de las moléculas mencionadas, tres proteínas adicionales, NKp30, NKp44 y NKp46, poseen actividad relevante en la activación de células NK humanas.
Señales de inhibición. Las células NK producen señales inhibidoras cuando reconocen moléculas HLA en posibles células blanco. Estos receptores inhibidores en la célula NK previenen la proliferación de la célula y la liberación de citocinas. Se han identificado dos grupos principales de receptores inhibidores.
- Uno de ellos es de la familia de la lectina tipo C. CLIR (C-tipo-lectina-inhibitoria-receptors)
- Otro es un grupo de receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. ISIR/Ig-superfamilia-inhibitoria-receptors. Estos dos receptores se conocen como KIR (killer-cell-inhibitory)
A pesar de que estos inhibidores son muy diferentes desde el punto de vista químico, se agrupan en una familia de receptores denominados IRS (inhibitoria-receptor-superfamilia)
Uno de estos receptores tipo lectina C, es CD94/NKG2. Los receptores CD94/NKG2 reconocen HLA-E en posibles células blanco. Estos receptores CD94/NKG2 inhibidores no son específicos para un alelo HLA particular y envían señales inhibidoras a la célula NK, con el resultado de anular la destrucción de posibles células blanco si expresan valores adecuados de HLA clase I.
En contraste, los receptores KIR, de los que se han reconocido más de 50 miembros en la familia, son específicos para un número limitado de productos polimórficos de HLA.
A diferencia de las células B y T, las células NK no se limitan a expresar un KIR aislado, sino que pueden expresar varios, cada uno específico, para una molécula HLA diferente o para un grupo de moléculas HLA relacionadas. Debido a que las señales de receptores inhibidores tienen el poder de bloqueo sobre señales de receptores de activación, una señal negativa de cualquier receptor inhibidor, sea del tipo CD94/NKG2 o de tipo KIR, puede bloquear la lisis de células blanco por células asesinas naturales. Por tanto, las células que expresan valores normales de moléculas HLA clase I no alteradas tienden a escapar a todas las formas de destrucción mediada por células NK.
En el extremo opuesto estaría la inclusión de ligandos en las células diana que generaría señales de destrucción en las células NK. Estos ligandos pueden ser patrones anormales de glicosilación en la superficie de células tumorales o infectadas por virus. El reconocimiento de estos determinantes por receptores de activación (AR) de las células NK le indicaría a estas últimas que destruyeran a las células blanco. Una señal de receptores inhibidores puede anular cualquiera de estas señales de destrucción.
La consecuencia general del modelo de señales de los NK es que se respetan las células que expresan de moléculas de MHC clase l propias normales, y se destruyen células que carecen de indicadores de lo propio por ausencia de valores normales de HLA clase I.
Existe una complementariedad importante entre la citotoxicidad natural por los NK y la citotoxicidad especifica de los T citotóxicos. Los NK y los Tc tienen un acción en espejo. Los T citotóxicos pueden eliminar células tumorales que expresan CMH-I. Algunas infecciones debidas a Citomegalovirus o al herpes tipo I inhiben la expresión de las moléculas HLA clase I en la superficie de las células que infectan.
Recientemente se ha propuesto un mecanismo de resistencia por parte del citomegalovirus. El Citomegalovirus es capaz de producir una molécula denominada UL18 similar a las moléculas HLA clase I. Este mecanismo permite escapar a los citomegalovirus de la acción de los NK y los Tc.
Anticuerpos y células de la citotoxicidad mediada por células
La citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, ADCC (antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity) se fundamenta en los receptores de membrana para el Fc de la molécula de los anticuerpos.
El primer tiempo de la lisis mediada por anticuerpos es la fijación de los anticuerpos específicos sobre la diana, ya sean bacterias o células del organismos en el caso de tumores o de procesos autoinmunes. Lo importante es que el Fc de las inmunoglobulinas sea reconocido por las células citotóxicas. Estos anticuerpos son del tipo IgG, IgA e IgE, en menor grado estas dos últimas.
En una segunda etapa, las células que intervienen, por poseer receptores para FC, son extraordinariamente diversas, no solo limitadas a los NK, y son:
- Neutrófilos y macrófagos. Son las células mejor armadas para la ADCC, por sus receptores FcγRI(CD64), FcγRII (CD32), FcγRIII (CD16). La adherencia se continúa con la fagocitosis de la bacteria.
-Células NK. Poseen un receptor Fc(RIII (CD16) que reconoce IgG1 e IgG3. El reconocimiento de la diana no implica fagocitosis sino una necrosis por la acción de las perforinas o una apoptosis por granzimas. La especificidad de la reacción la aportan los anticuerpos. Esta estrategia permite activar un gran número de células efectoras NK si se compara con un numero bajo de células T citotóxicas para un antígeno dado. La ADCC es un mecanismo muy poderoso de lucha contra las bacterias.
- Eosinófilos. Estas células poseen los siguientes receptores: FcγR (CD28) y FcRII y en menor grado FcγRI. Los anticuerpos IgA e IgE, frecuentes en las parasitosis, pueden fijarse sobre los receptores y conducir a los eosinófilos contra las dianas. La citotoxicidad se produce esencialmente por el vertido del contenido de los gránulos al contacto con el parásito. El parásito queda destruido, pero se producen fenómenos inflamatorios en el huésped.
Otras formas de muerte celular
Reacción de citotoxicidad
La reacción citotóxica está en el primer plano de la defensa frente a los microorganismos. Esta reaccion es capaz de destruir bacterias intra y extra celulares, eliminar células infectadas por virus y proteger contra parásitos, hongos y levaduras. Para poder movilizar la respuesta citotóxica, se tienen que poner en marcha múltiples mecanismos.
La inmunidad específica multiplica x10 la inmunidad natural permitiendo una adherencia de las células fagocíticas y los NK, gracias a los anticuerpos y el complemento. Aporta además un nuevo mecanismo que es el de la citotoxicidad de las células T, capaces de reconocer células infectadas por virus y lisarlas.
Mecanismos fundamentales de lisis celular
Hay dos mecanismos que permiten destruir microorganismos, células patológicas, o células normales del organismo (autoinmunidad); y que el sistema inmunológico ha adoptado y adaptado a sus necesidades.
1.- Necrosis celular
Toda agresión fisicoquímica exterior a la célula puede implicar su lisis por necrosis. Primero se producirá una alteración de la membrana plasmática, que pierde su propiedad fundamental: el mantenimiento del medio intracelular rico en K+ y pobre en Na+. La rotura de la membrana pone en contacto el medio extra e intracelular, con salida de potasio y retención de agua y sodio. Este fenómeno se puede poner en evidencia por colorantes vitales, como el azul tripan que penetra en la célula. La necrosis se sigue de la fijación de complemento y de fenómenos inflamatorios con fibrosis y formación de una cicatriz.
2.- Citolisis por mecanismos inmunológicos
Se produce por mecanismos múltiples y complejos. De manera esquemática se pueden distinguir tres tipos de lisis:
1- Lisis en la que, para que se produzca es necesario un contacto entre el microorganismo o la célula diana con células NK, linfocitos T citotóxicas o macrófagos
2- Lisis de la diana recubierta por anticuerpos o de complemento. La lisis se puede producir por la actividad el complemento, o por la intervención de los NK o por células fagocíticas, estando excluidos los T citotóxicas.
3- Lisis producida por sustancias generadas por las células, inmunitarias o no, y secretadas al medio externo. Entre estas sustancias estaría el TNF-α. Son sustancias toxicas de los neutrófilos, eosinófilos y las plaquetas que se pueden reclutar en la zona de la inflamación.
Inducción de células memoria
El estímulo antigénico aumenta el número de linfocitos específicos para el antígeno de estimulación, así como numerosos linfocitos y otras células efectoras que son reclutadas por la síntesis de citocinas durante el curso de la respuesta. Una vez que el antígeno ha sido eliminado, sin embargo, es fundamental disminuir el número de células activadas; de otra manera el cuerpo se llenaría rápidamente de las poblaciones de células expandidas. Existen varios procedimientos para eliminar estas células T activadas, como la muerte de la célula inducida por activación, AICD (activation-induced cell death) y otras.
Las células T son susceptibles de entrar en apoptosis después de que han sido activadas y, en particular, después de repetidos estímulos antigénicos. La apoptosis es una consecuencia de la interacción CD95-CD178. Las células de T activadas expresan tanto CD95 como CD178, que es inducido por activación. Una vez que el antígeno ha sido eliminado, por ejemplo, después de que los CTLs activados han matado a las células diana infectadas, los CTLs actúan recíprocamente vía CD95-CD 178 e inducen apoptosis. Las células activadas secretan CD178 y esta molécula secretada también puede actuar recíprocamente con CD95, expresado en la membrana para inducir apoptosis. La interacción CD95-CD78 juega un papel crítico en la eliminación de la mayoría de los CD4+ y CD8+ activados después del estímulo antigénico.
No han sido identificadas moléculas de membrana que caractericen a las células T memoria. Únicamente algunas diferencias del nivel de expresión, alto o bajo, han sido encontradas entre las células no activadas y las células T memoria. Hay un aumento de CD44 y disminución de CD62L, también han sido descritos cambios en la fosfatasa de membrana, CD45. La activación de un linfocito T cambia CD45 a de una forma conocida como CD45RA a CD45RO. Este cambio está producido por la unión de ARN alternativo del gen. No está claro si la persistencia de células de memoria requiere la presencia de antígeno. Algunos estudios indican que, en ausencia de antígeno, las células memoria mueren.